表皮松解性角化过度鱼鳞病一例

盖晓磊，左亚刚，曾跃平

临床资料

患儿，女，5岁。因全身皮肤潮红5年，出现皮肤干燥及角化增厚4年，于2018年4月3日就诊。患儿出生时全身皮肤潮红，经过抗炎、营养支持等2周治疗，潮红有所减轻，躯干、四肢偶发散在松弛性水疱，未治疗可自行消退、无瘢痕。自1岁起，患儿全身皮肤出现干燥、增厚，褶皱部位及关节部位皮肤褐色疣状增生，冬重夏轻，毛发、指（趾）甲及牙齿无异常。患儿头胎足月顺产，父母健康，非近亲结婚。家族中无类似病史（图1）。系统查体：发育正常，营养良好，心、肺、腹未见异常。皮肤科情况：全身皮肤干燥、粗糙，腋窝、腰部、肘关节及膝关节皮肤对称性粗糙、增厚尤为明显，表面呈褐色疣状增生，增生物质硬、不易剥脱（图2）；无水疱，毛发、指（趾）甲、口腔黏膜及牙齿均无明显异常，掌跖部位无角化。实验室常规检查均正常。右下肢疣状皮损组织病理示：表皮显著角化过度，颗粒层细胞内可见不规则的透明角质颗粒，呈空泡样变性改变，棘层不规则增厚，真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润（图3）。签署书面知情同意后，进行基因突变检测，对患儿及其父母采集外周血（5 ml），提取基因组DNA，采用聚合酶链反应及DNA 直接测序方法，检测KRT10的突变基因，同时对照100 例健康人群基因组。测序、数据分析以及结果验证委托北京某医学检验所完成。结果显示：患儿KRT10基因c.478T＞A（编码区478号碱基由T变为A）杂合核苷酸变异，受检者父母该位点均未见异常（图4），该突变位点在正常人群未出现。诊断：表皮松解性角化过度鱼鳞病。治疗：考虑患儿年龄较小，给予0.1%维A 酸乳膏每日2次外用及皮肤保湿护理，40 d 复诊时疣状增生脱落，皮肤干燥粗糙状态改善。随访截止投稿日，患儿皮肤保持基本正常。

图1表皮松解性角化过度鱼鳞病患儿三代家系图

讨论

表皮松解性角化过度鱼鳞病（epidermolytic ichthyosis，EI）又名先天性大疱性鱼鳞病样红皮病，是一种罕见的、由角蛋白l 和（或）10[KRT1和（或）KRT10]基因突变引起的染色体显性遗传病[1]。临床特征为出生时或出生后出现以红皮病及水疱为主的皮肤损害，逐渐发展为泛发的角化增厚性斑块，成年期出现全身性表皮松解性角化过度[2]，部分伴有掌跖角化病。组织病理学特点为基底层上部的空泡变性和颗粒层透明角质颗粒粗大。目前研究表明KRT1和KRT10突变可形成脆弱的中间纤维[3,4]，起支撑作用的中间纤维受损后导致角质形成细胞的溶解和水疱。不同角蛋白发生基因突变，其所产生的临床表型也不相同，KRT5/KRT14突变会导致单纯型大疱性表皮松解症，KRT2突变会导致Siemens大疱性鱼鳞病[5]。因KRT10在掌跖部位无表达，所以KRT10突变，掌跖部位不受累，而KRT1突变则常伴有严重的掌跖部位角化[5]。本例患儿临床上尚无掌跖角化的症状出现，同时基因测序结果提示KRT10 突变，其致病基因与临床表型支持既往研究观点。KRT10 基因检测发现c.478 T＞A 的杂合，该变异导致第160号氨基酸由Tyr 变为Asn，为错义突变，该位点在先证者父母及正常人群均未出现。患儿为家族新发病例，除基因多态性的可能外，考虑其为致病性突变，与角质松解性角化过度相关[6]，该位点在国内尚无报道。

图3表皮松解性角化过度鱼鳞病患儿皮损组织病理

图2表皮松解性角化过度鱼鳞病患儿治疗前皮损临床表现

图4 表皮松解性角化过度鱼鳞病患儿及父母基因检测

EI需与先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病、板层状鱼鳞病相鉴别。先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病患儿出生时全身包裹火棉胶样膜，随后发生泛发性红皮病和白色较小鳞屑，常常伴有重度掌跖角化、继发性甲营养不良，无水疱期。主要是染色体14q12、17p13.1、5q33.3、19p13.1-p13.2发生突变所致。板层状鱼鳞病患儿出生时皮肤亦呈火棉胶样改变，逐渐发展为泛发的灰色盘状鳞屑，呈树皮或镶嵌状，主要是染色体14q12，2q35的基因突变所致。与EI不同，这两种疾病的患儿基因突变多为纯合型，患儿父母多为杂合型。

EI目前尚无特异性治疗方案，目前以减少皮肤角化过度、软化角质等对症治疗为主，常外用尿素、水杨酸、维A 酸等并配合使用保湿剂。因皮肤屏障易受损，应嘱其家属给患儿穿着柔软衣物，避免机械性损伤及皮肤感染。口服维A 酸或异维A 酸可缓解临床症状，但考虑到本例患儿年龄较小，且病情较轻，仅给予外用保湿、角质剥脱剂等治疗，病情得到缓解。目前临床上可以通过对妊娠10周的妇女进行角蛋白基因KRT1、KRT10检测，对高风险胎儿进行产前诊断。