吡非尼酮治疗结缔组织病继发间质性肺病临床疗效研究

周 萌, 魏 华

(扬州市苏北人民医院, 江苏 扬州 225009)

结缔组织病(CTD)是一类机体结缔组织受累的疾病,包括干燥综合征(SS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎或皮肌炎(DM)、系统性硬化症(SSc)、类风湿关节炎(RA)、ANCA相关性血管炎(AAV)等。该类疾病临床表现可累及皮肤、骨骼关节、肌肉、心血管、呼吸、泌尿、造血、中枢神经等多脏器系统[1],其中CTD 继发性间质性肺病即 CTD-ILD是CTD病变累及呼吸系统的主要病变,可引起低氧血症、限制性通气功能障碍、弥散功能降低及双肺纤维化、蜂窝肺改变,最终可导致肺动脉高压或呼吸衰竭等严重危及生命的不良后果,是导致CTD患者死亡的重要因素[2]。目前 CTD-ILD治疗常用的方案有：激素、激素联合免疫抑制剂、抗肺纤维化药物以及血浆置换等[3]。药物临床研究报道，抗肺纤维化药物吡非尼酮可以显著延缓特发性肺纤维化(IPF)患者的肺功能恶化,改善无疾病进展生存期等指标[4]。本研究探讨吡非尼酮治疗CTD-ILD此类非特发性肺间质纤维化的临床疗效及安全性。

1 研究方法

1.1 一般资料

收集某三甲医院2018年8月至2019年3月风湿免疫科就诊的CTD-ILD患者,将服用吡非尼酮的患者为观察组,未服用吡非尼酮者为对照组,每组各20例。两组患者一般资料见表1，比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 选入标准

CTD诊断参照符合国际通用的风湿病协会制定的各类风湿病分类标准,包括SS、SLE、DM、SSc、RA;AAV 参照1993年美国Chapel Hill会议制定的分类诊断标准;未分化结缔组织病(UCTD)参照 1998 年 Mosca 提出的分类标准;混合性结缔组织病(MCTD)参照1987年Sharp诊断标准。40例患者的CTD类型详见图1。

图1 两组患者CTD类型

ILD诊断则结合临床表现、影像学改变、肺功能检测及病理学结果，具体为:(1)咳嗽咳痰、胸闷气喘等临床表现,听诊可及Velcro啰音;(2)高分辨率 CT(HRCT)存在磨玻璃影、网格改变、蜂窝状改变、实变病灶、结节、牵拉性支气管扩张改变、胸膜改变、树芽影(≥1 项);(3)肺功能提示存在限制性通气功能障碍、弥散功能降低;(4)肺活检病理学表现符合 2002 年ATS/ERS制定的7 种病理学表现。具备上述四项中任两项,即可诊断。

其它标准：未合并其他器官部位感染者；患者及其家属均知情同意参与本研究并签署知情同意书；未合并严重营养不良者；年龄>18周岁者。

排除标准:存在严重循环、消化道、泌尿系统疾病患者;既往存在慢性阻塞性肺病、哮喘、肺结核等其他呼吸道病变患者;存在严重沟通障碍或心理精神疾病患者;对治疗药物及吡非尼酮过敏或无法耐受者;患者及其家属自愿退出本研究者;治疗顺从性较差者。

1.3 用药方法

对照组进行常规治疗,包括激素、免疫抑制剂、吸氧、抗感染等治疗。

观察组在对照组治疗的基础上加用了吡非尼酮(北京康蒂尼药业有限公司生产,规格为100mg)，服用剂量:初始口服剂量为200mg/次,每日三次,两周内逐步加量,观察组最高用药剂量500mg/次,每日三次,具体用药详见表2。

表2 两组患者用药情况

两组患者均治疗3个月。

1.4 观察指标

临床症状改善指标:效果评价标准参照《特发性肺间质纤维化诊治循证指南》[5]。显效:无咳嗽咳痰症状,活动后无气急气喘,无呼吸困难,两肺听诊未及啰音;有效:仍有阵发性咳嗽,安静状态下无胸闷气喘症状,两肺听诊啰音较前吸收;无效:咳嗽气喘等临床症状未见改善甚至加重。计算总有效率为显效和有效所占比例之和。

影像学指标:根据2位放射科医师背对背读片,对比患者治疗前后HRCT变化情况。

肺功能指标:比较治疗前后肺功能指标(FVC%)。

安全性指标: 用药后副反应、不良事件等。

1.5 统计学分析

2 研究结果

2.1 临床症状缓解情况

观察组患者临床症状缓解总有效率明显高于对照组,两组间差异有统计学意义,见表3。

表3 两组患者治疗后临床症状缓解情况

2.2 影像学改变

观察组患者治疗后其高分辨CT(HRCT)检查结果好转率达20%,其中明显好转1例,较对照组明显增高,但两组分别有65%及70%的患者治疗后CT无明显改变,两组好转率比较差异无统计学意义,见表4。

表4 两组患者治疗前后HRCT改善情况

2.3 肺功能指标比较

治疗前,两组患者的 FVC%水平相当,有比较价值(p>0.05);治疗后,两组的FVC%水平均较前升高,同时观察组的FVC%增幅明显高于对照组,比较两组患者治疗前后的改善率,其差异均具有统计学意义(p=0.03),见表5。

表5 两组患者治疗前后肺功能改善情况

2.4 治疗安全性及不良反应

在试验期间,两组患者均未出现急性加重,其中观察组 20例患者中2例出现消化道症状,分别为腹胀及恶心反胃,两例患者在坚持服药1月后上述症状缓解,1 例出现转氨酶升高,在药量减量及加用降酶治疗后好转,1例出现四肢及躯干散在红色斑丘疹,有光敏性,予局部外用药物及口服抗过敏治疗药物后有缓解,患者未减少药物剂量。对照组患者中 1例出现消化道症状,1例出现肝酶升高,没有患者出现光过敏及皮疹,所有患者不良反应通过对症处理均可耐受,无患者中途退出。两组不良反应发生情况对比无统计学差异(P>0.05),见表6。

表6 两组患者用药后不良反应发生情况

3 讨论

本研究的40例病例中,DM继发ILD比例为最高(20%),其次为SS(17.5%)、SSc(15%)。虽CTD类型不同,但继发ILD机制类似于IFP,不同之处在于局部细胞免疫及体液异常往往先发生,引起局部免疫炎症反应,触发如基质金属蛋白酶、转化生长因子-β1等细胞因子和趋化因子的分泌及活化,逐步导致组织纤维化的发生[6]。

吡非尼酮作为抗纤维化药物能够抑制胶原合成、减少细胞外基质和阻止成纤维细胞增殖,从而发挥抗纤维化作用。同时,吡非尼酮也具有抗炎作用,通过降低脂多糖等前炎症因子的表达、减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等途径阻断炎症对纤维化的启动作用[7]。

本研究结果显示，采用吡非尼酮治疗的CTD-ILD患者临床总有效率优于常规治疗者,其中显效的比值明显高于单纯激素联合免疫抑制剂治疗组,表明吡非尼酮治疗其临床疗效更为显著,能有效缓解患者临床症状;通过计算改善率评估治疗前后肺功能改善情况,发现观察组及对照组治疗后FVC%数值较前升高,同时相较于对照组,观察组治疗后FVC%水平上升幅度明显大于对照组,说明运用吡非尼酮后患者肺功能改善效果较未联合使用者更佳。但比较两组治疗前后HRCT,两组分别有65%及70%病例治疗前后大致相仿,两组好转率无统计学差异,原因可能为激素、免疫抑制剂或吡非尼酮治疗均不能显著减少已有的肺纤维化,但能明显减缓肺纤维化进展速度。

吡非尼酮最常见的不良反应是胃肠道反应和皮疹,本研究收集的20例患者中仅有2例有轻微胃肠道反应,1例出现一过性皮疹,未出现光敏性皮疹,3例患者均未减少用量,1例患者出现肝酶升高,在减少药量及保肝治疗后好转,说明吡非尼酮可用于长期治疗CTD-ILD，具有较好的安全性。

4 结论

研究表明,吡非尼酮治疗结缔组织并发肺间质病变的临床疗效显著,可有效改善患者肺功能,改善患者呼吸道症状及低氧血症,提高患者生活质量,安全性高,值得临床借鉴。但鉴于本研究为回顾性病例分析,样本量不大,仍需要临床进一步积累资料,进行严格设计的随机双盲对照研究证实吡非尼酮对于结缔组织相关肺间质病变治疗的有效性及安全性。