颈动脉支架植入术对颈动脉狭窄患者认知功能影响的meta分析

赵宛玉，杜敢琴，段佩养，陈胜江

颈动脉狭窄是缺血性脑血管疾病的危险因素，其狭窄程度与认知功能受损呈正相关[1-2]。流行病学调查显示老年人群中颈动脉狭窄患病率约为70%，其中狭窄程度＞50%患者达7%[3-4]。颈动脉支架植入术（carotid artery stenting，CAS）已成为目前颈动脉狭窄主要治疗方法[5]。研究发现CAS可改善颈动脉狭窄患者视空间功能、注意力、延迟回忆功能等[6-7]，动物实验也显示解除颈动脉狭窄可改善认知功能[8]。但也有文献报道，CAS术后认知功能反而下降[9-10]。基于此，本文采用meta分析方法评估CAS对颈动脉狭窄患者认知功能的干预作用，为临床决策提供依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Medline、EMbase、Pubmed、CNKI、万方、维普等数据库。检索词包括“颈动脉狭窄、无症状性颈动脉狭窄、颈动脉支架植入术、颈动脉血管重建术、认知、CAS、carotid artery stenting、cognitive、carotid artery stenosis”。选取建库至2018年12月30日收录的文献。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究设计为随机对照试验（RCT）或队列研究文献；②所有受试者均为中重度颈动脉狭窄患者，诊断标准符合中华血管外科学分会血管外科学组《颈动脉狭窄诊治指南》[11]，经头部CTA/MRI/全脑DSA检查确诊为无症状颈动脉狭窄（≥70%）或有症状颈动脉狭窄（≥50%）；③干预措施：CAS（试验组）和药物治疗（对照组）；④两组间患者性别、年龄等基线资料无差异；⑤纳入研究前未接受任何抗痴呆药物治疗；⑥患者能配合完成神经心理学测试量表评估；⑦评估指标结果完整。排除标准：①原文为中英文以外的其他语种文献；②重复性报道；③未设对照组的试验研究；④动物实验研究；⑤其他原因引起的认知功能下降；⑥摘要或会议汇编。

1.3 认知功能评估方法

根据治疗前后整体评分变化差值评估认知功能变化。采用简易智能精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表、蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MOCA）量表、数字广度（digital span，DS）测试、Barthel指数（BI）量表评分评估认知功能。

1.4 纳入文献质量评价

采用改良Jadad量表评分评价RCT文献质量：①随机序列产生是否恰当；②随机分配方案是否隐藏；③是否实施盲法；④是否描述了研究对象撤出或退出的数量和理由。评价结果分为低质量（1～3分）和高质量（4～7分），仅对高质量RCT文献汇总分析。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评价队列研究文献质量：①研究对象——暴露组代表性、非暴露组代表性、暴露因素、结局指标是否肯定；②组间可比性（设计和统计分析时）；③结果测量——结局指标评价、随访时间足够长、暴露组与非暴露组随访完整性等8个条目。评价结果分为低质量（≤3分）、中等质量（4～5分）和高质量（6～9分）。仅对高质量队列研究文献汇总分析。

1.5 纳入文献资料提取

2名研究员从检索文献中提取受试者例数、干预措施、认知功能评估方法等信息，根据纳入文献质量评价标准对纳入文献独立进行评价和资料提取，然后交叉核对。如有分歧，讨论解决。

1.6 统计学分析

采用Cochrane协作网RevMan5.3软件进行meta分析。结局变量资料以均数差（MD）及其95%CI为效应分析统计量。各纳入研究结果间异质性用x2检验分析并以I2衡量，P≥0.05、I2＜50%时选择固定效应模型，否则选择随机效应模型。各研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，采用随机效应模型。

2 结果

共检索到2 985篇相关文献。严格按照纳入和排除标准，纳入3篇RCT研究文献[12-14]，16篇队列研究文献[15-30]。19篇文献基本特征见表1。改良Jadad量表评分评价显示3篇RCT研究文献中2篇为高质量文献（表2），NOS评价显示16篇队列研究文献评分均≥6分（表3）。最终纳入18篇文献，1 756例患者。

表1 19篇文献基本特征

表2 改良Jadad量表评分评价RCT文献质量

表3 NOS评价队列研究文献质量

MMSE量表评分评估16篇队列研究文献中颈动脉狭窄患者认知功能，其中术后1、3、6个月后随访，分别有2篇[16，18]、8篇[15-16，18，21-23，25，30]、9篇[15-18，21，24，26，28-29]，结果显示术后1个月CAS组和药物治疗组间评分差异无统计学意义（MD=1.01，95%CI=-0.24～2.27，P=0.11），术后3、6个月CAS组评分均显著高于药物治疗组（MD=2.06，95%CI=0.62～3.50，P=0.005；MD=2.79，95%CI=1.47～4.11，P＜0.000 1）。异质性分析示I2＞50%，因而采用随机效应模型（图1）。

图1 CAS对颈动脉狭窄患者MMSE量表评分的影响

MOCA量表评分评估11篇队列研究文献和2篇RCT文献相关认知功能，其中队列研究文献术后1、3、6个月后随访分别有2篇[19-20]、5篇[18-21，26]、8篇[17-21，24，28-29]，RCT文献术后1年随访有2篇[13-14]，结果显示术后1、3、6个月CAS组评分均显著高于药物治疗组（MD=1.88，95%CI=0.83～2.92，P=0.000 4；MD=2.42，95%CI：0.9～3.95，P =0.002；MD=3.18，95%CI=1.73～4.63，P＜0.000 1），术后1年两组间评分差异无统计学意义（MD=0.37，95%CI=-4.58～5.33，P=0.88）。异质性分析I2＞50%，故采用随机效应模型（图2、3）。

DS测试评分评估4篇文献[15，17，27，29]相关认知功能，结果显示术后6个月CAS组和药物治疗组间评分差异无统计学意义（MD=-1.37，95%CI=-0.1～2.83，P=0.07）。异质性分析I2＞50%，故采用随机效应模型（图4）。BI量表评分评估2篇文献[15，17]相关认知功能，结果显示术后6个月CAS组和药物治疗组间评分差异无统计学意义（MD=-2.53，95%CI=-7.62～2.56，P=0.33）。异质性分析I2＞50%，故采用随机效应模型（图5）。

图2 CAS对颈动脉狭窄患者MOCA量表评分的影响

图3 CAS对术后1年患者MOCA评分的影响

图4 CAS对颈动脉狭窄患者DS测试评分的影响

图5 CAS对颈动脉狭窄患者BI量表评分的影响

3 讨论

既往研究显示，MMSE量表评分对额叶执行功能或视空间功能测试较弱，对早期轻微认知功能障碍灵敏度差；MOCA量表评分评估轻度认知功能障碍的灵敏度为97%，特异度为76%[31]。Aharon-Peretz等[32]报道采用MMSE量表评分评估颈动脉内膜剥脱术（CEA）术后1个月患者认知功能，结果显示与术前相比无明显变化。本meta分析结果显示，根据MMSE和MOCA量表评分评估，CAS术后3、6个月颈动脉狭窄患者认知功能改善，但术后1个月MMSE量表评分差异无统计学意义，MOCA量表评分较术前改善。

颈动脉狭窄患者认知功能下降的机制复杂，可能与低灌注、隐匿性脑梗死、大脑半球内连接网络非选择性地广泛中断、大脑皮质电生理改变等有关[33]。CAS可能通过改善脑灌注、降低血管微栓塞事件改善患者认知功能[34]，但CAS操作过程中微栓子脱落、形成以白质或皮质损害为主的脑栓塞事件及术后过度灌注所致皮层神经元坏死，均可能进一步损害患者认知功能[35]。本分析纳入文献均在术中应用脑保护装置，降低了脑栓塞事件发生。CAS术后3～8 d是出现脑过度灌注综合征的高峰期，与操作技术、供血动脉区域脑血流量、侧支循环开放、麻醉等因素相关[36]，因此不推荐术后1周内测评患者认知功能，最好选择在手术3个月后[37]。未来可结合头颅CT灌注或MR灌注等指标，评估供血动脉区域脑血流量变化与认知功能相关性。CAS术后常见并发症是颈动脉再狭窄，术后1年颈动脉再狭窄（＞50%）发生率为6%，术后2年为7.5%[38]，因此更长期随访有助于全面了解CAS对患者认知功能干预的作用。

本分析通过MOCA量表评分评估未发现CAS对手术1年后患者认知功能有干预作用。但Watanabe等[39]报道采用MOCA量表评分作为结局指标，发现CEA和CAS均可改善术后1年患者认知功能。然而MOCA量表评估受患者文化程度影响较大，且对＞60岁患者灵敏度差[40]。本分析纳入中国研究文献较多，文献中患者教育程度对MOCA量表评估的影响未说明，且患者平均年龄＞60岁，因此不排除评估指标对研究结果的影响。

DS测试是单项注意力测评工具。Lehrner等[41]研究发现CAS术后6个月DS测试评分较基线水平明显升高，显著改善患者注意力。本分析未发现CAS改善患者注意力，因为纳入文献样本量太小，其中1篇文献[29]详细描述顺序DS测试，另外3篇[15，17，21]未描述，异质性大，影响结果可靠性。本分析通过BI量表评估未发现CAS改善患者日常生活能力，因为纳入2篇文献样本量较小。下一步研究将以患者生活质量为终点指标，认知功能量表评分为间接指标，评价CAS是否可通过改善患者认知功能提高生活质量。

本分析局限性：①盲法无法实施；②纳入队列研究文献较多，RCT文献较少，均为单中心资料；③患者颈动脉狭窄程度不一致，未区分有症状与无症状；④部分测试未评估术后再灌注情况；⑤纳入患者受教育程度不同，未描述测评员培训背景等；⑥样本量较小、随访时间较短、对认知功能未作详细分层。以上因素均可能对结果造成偏差，亦是本文异质性来源。本分析所收集的资料均为已发表文献，缺乏灰色文献（专题报告、未发表的资料、政府报告和其他传统或非传统文献）来源的证据，可能存在发表偏倚。

总之，本meta分析显示CAS可改善颈动脉狭窄患者术后3、6个月认知功能，但未改善远期认知功能，尚需大规模、多中心、高质量RCT研究进一步验证。