血清同型半胱氨酸和半胱氨酸天冬酶-3 水平与慢性阻塞性肺疾病患者认知障碍的关系研究

苗玲，王敏，秦景云，张向民

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的呼吸系统疾病，可严重影响患者的生存质量，且给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。COPD 气流受限常是渐进性的，患者易合并低氧血症，进而引起脑神经缺氧性损伤［1］，而认知功能是衡量脑缺血、缺氧后神经心理变化最敏感的指标之一［2］。近年研究表明，长期慢性缺氧及二氧化碳潴留可导致COPD 患者出现不同程度认知障碍［3-4］。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸的代谢产物，其主要生理学功能是维持机体含硫氨基酸平衡及参与调节内皮细胞、平滑肌细胞功能等［5］。半胱氨酸天冬酶-3（caspase-3）是中枢神经系统神经元凋亡的重要执行者［6］。既往研究表明，血清Hcy 和caspase-3 水平与神经退行性病变有关［6-7］，但二者与COPD 患者认知障碍的关系尚未明确。本研究旨在分析血清Hcy 和caspase-3 水平与COPD 患者认知障碍的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）COPD 病程≥10 年；（2）无肺性脑病及其他并发症。排除标准：（1）合并严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤者；（2）伴有交流障碍者。

1.2 一般资料 选取2016 年1 月—2019 年6 月邯郸市中心医院呼吸内科收治的COPD患者156例作为病例组，均符合《2016 GOLD：COPD 诊断、治疗与预防全球策略（更新版）》［8］中的COPD 诊断标准。所有患者中男109 例，女47 例；平均年龄（58.3±6.8）岁。根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分又将COPD 患者分为A 组58 例（认知功能正常）、B 组65 例（轻度认知障碍）及C 组33 例（中重度认知障碍）。另选取同期体检健康者150 例作为对照组，其中男100 例，女50 例；平均年龄（59.2±5.8）岁。病例组和对照组受试者性别（χ2=0.045）、年龄（t=0.675）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经邯郸市中心医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.3 观察指标

1.3.1 动脉血气分析指标 比较病例组和对照组受试者动脉血气分析指标，主要包括动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）及pH 值，所用仪器为RadioMeter ABL800 血气分析仪。

1.3.2 肺功能指标 比较病例组和对照组受试者肺功能指标，主要包括第1 秒用力呼气容积（FEV1）、呼气峰值流速（PEF）、最大呼气中段流量（MMEF）及用力肺活量（FVC），所用仪器为BTL-08 肺功能检测仪。

1.3.3 认知功能 采用MoCA 评估病例组和对照组受试者认知功能，该量表包括视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟回忆及定向共8 个条目，如受教育年限≤12 年则加1 分，总分30 分；以MoCA 评分≥26 分为认知功能正常，21 分≤MoCA 评分＜26 分为轻度认知障碍，MoCA 评分＜21 分为中重度认知障碍［9］。

1.3.4 血清Hcy、caspase-3 水平 比较对照组、A 组、B 组、C 组患者血清Hcy、caspase-3 水平，其中血清Hcy 水平采用循环酶法进行检测，所用仪器为全自动生化分析仪；血清caspase-3 水平采用酶联免疫吸附试验（ELISA）进行检测，所有仪器为Bio-rad-550 酶标仪。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q 检验，两组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料分析采用χ2检验；血清Hcy 和caspase-3 水平与COPD 患者MoCA 评分的相关性分析采用Pearson 相关分析；绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线）以评价血清Hcy 和caspase-3 水平对COPD患者认知障碍的预测价值，其中曲线下面积（AUC）为0.50～0.70 为预测价值较低、0.71～0.90 为预测价值中等、＞0.90 为预测价值较高。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组和对照组受试者动脉血气分析指标和肺功能指标比较 病例组患者PaO2、pH 值低于对照组，PaCO2高于对照组，FEV1和FVC 小于对照组，PEF 和MMEF慢于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 病例组和对照组受试者MoCA 评分比较 病例组患者视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延时回忆、定向评分及MoCA 总分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 病例组和对照组受试者动脉血气分析指标和肺功能指标比较（±s）Table 1 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between case group and control group

表1 病例组和对照组受试者动脉血气分析指标和肺功能指标比较（±s）Table 1 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between case group and control group

注：PaO2=动脉血氧分压，PaCO2=动脉血二氧化碳分压，FEV1=第1 秒用力呼气容积，PEF=呼气峰值流速，MMEF=最大呼气中段流量，FVC=用力肺活量；1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg） pH 值 FEV1（L） PEF（L/s） MMEF（L/s） FVC（L）对照组 150 95.33±2.89 40.26±2.36 7.40±0.39 3.78±0.56 7.98±0.86 4.30±0.37 4.23±0.33病例组 156 55.62±7.81 58.15±9.73 7.34±0.86 1.32±0.31 4.85±0.63 1.96±0.28 1.92±0.26 t 值 2.831 2.578 2.407 3.123 2.690 2.935 3.038 P 值 0.005 0.011 0.022 0.002 0.008 0.004 0.003

表2 病例组和对照组受试者MoCA 评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score between case group and control group

表2 病例组和对照组受试者MoCA 评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score between case group and control group

注：MoCA=蒙特利尔认知评估量表

组别 例数 视空间与执行功能 命名 记忆 注意 语言 抽象思维 延时回忆 定向 MoCA 总分对照组 150 2.83±1.05 2.97±0.28 2.88±0.97 6.01±0.39 2.89±0.43 1.68±0.53 2.78±1.57 5.98±0.56 25.61±2.12病例组 156 1.26±0.61 1.78±0.22 1.05±0.33 2.76±0.45 1.45±0.32 0.54±0.46 0.63±0.54 3.89±1.02 15.48±2.33 t 值 2.376 2.253 2.529 2.391 2.422 2.514 2.561 2.314 2.643 P 值 0.024 0.032 0.014 0.023 0.021 0.015 0.012 0.028 0.009

2.3 对 照 组、A 组、B 组、C 组 受 试 者 血 清Hcy、caspase-3 水 平 比 较 对 照 组、A 组、B 组、C 组 受试者血清Hcy、caspase-3 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组、C 组患者血清Hcy 和caspase-3 水平高于对照组，B 组和C 组患者血清Hcy和caspase-3 水 平 高 于A 组，C 组 患 者 血 清Hcy 和caspase-3 水平高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 对照组、A 组、B 组、C 组患者血清Hcy、caspase-3 水平比较（± s，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of Hcy and caspase-3 in control group and groups A，B，C

表3 对照组、A 组、B 组、C 组患者血清Hcy、caspase-3 水平比较（± s，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of Hcy and caspase-3 in control group and groups A，B，C

注：Hcy=同型半胱氨酸，caspase-3=半胱氨酸天冬酶-3；A 组为认知功能正常的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，B 组为轻度认知障碍的COPD 患者，C 组为中重度认知障碍的COPD 患者；与对照组比较，aP＜0.05；与A 组比较，bP＜0.05；与B 组比较，cP＜0.05

组别 例数 Hcy caspase-3对照组 150 11.12±1.09 3.02±0.34 A 组 58 12.98±0.89a 4.45±1.68a B 组 65 14.79±1.11ab 9.93±1.53ab C 组 33 16.87±0.81abc 15.76±1.72abc F 值 3.86 12.78 P 值 0.01 ＜0.01

2.4 相关性分析 Pearson 相关分析结果显示，血清Hcy、caspase-3 水平与COPD 患者MoCA 评分呈负相关（r 值分别为-0.553、-0.567，P＜0.01，见图1～2）。

2.5 预测价值 ROC 曲线显示，血清Hcy 水平预测COPD 患者认知障碍的曲线下面积（AUC）为0.781〔95%CI（0.695，0.886）〕，最佳截断值为13.56 ng/L，灵 敏 度、 特 异 度 分 别 为70.75%、92.62%； 血 清caspase-3 水平预测COPD 患者认知障碍的AUC 为0.776〔95%CI（0.691，0.873）〕，最佳截断值为7.83 ng/L，灵敏度、特异度分别为71.34%、91.08%，见图3。

3 讨论

图1 血清Hcy 水平与COPD 患者MoCA 评分相关性的散点图Figure 1 Scatter plot for correlation between serum Hcy level and MoCA score in patients with COPD

图2 血清caspase-3 水平与COPD 患者MoCA 评分相关性的散点图Figure 2 Scatter plot for correlation between serum caspase-3 level and MoCA score in patients with COPD

图3 血清Hcy、caspase-3 水平对COPD 患者认知障碍预测价值的ROC 曲线Figure 3 ROC curve for predictive value of serum levels of Hcy and caspase-3 on cognitive disorder in patients with COPD

COPD 患者因肺泡毛细血管破坏、气体交换面积减少、二氧化碳潴留而导致机体慢性、持续性缺氧，进而引起神经系统损伤及认知障碍。认知是大脑接受外界信息、加工处理后转为内在心理活动，从而获取知识的过程，其包括语言、记忆、视空间、计算、执行、理解、判断等内容。本研究结果显示，病例组患者PaO2、pH值低于对照组，PaCO2高于对照组，FEV 和FVC 小于对照组，PEF 和MMEF 慢于对照组，证实COPD 患者存在缺氧及肺功能异常情况；病例组患者视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延时回忆、定向评分及MoCA 总分均低于对照组，提示COPD 患者存在认知功能损伤，分析其原因主要与COPD 患者长期慢性缺氧有关。目前，临床上应用最广泛的认知功能评估量表是简易智力状态检查量表（MMSE）和MoCA［10-11］，其中MoCA 评估认知障碍的灵敏度和特异度均较高［12］，但该量表耗时较长、配合度易受患者文化程度、经济或社会地位的影响。因此，寻找能简单获取并能有效评估COPD 患者认知障碍的生物学标志物非常重要。

Hcy 是脑卒中、阿尔茨海默病等脑功能退行性疾病的危险因素［7］，分析其原因可能为Hcy 可引起血管内皮细胞损伤、促进血栓形成、抑制S 腺苷高半胱氨酸分解，进而直接损伤神经元［13］。桂心等［14］研究结果显示，血清Hcy 水平升高的脑梗死合并COPD 患者定向力和延时回忆能力均劣于血清Hcy 水平正常者，提示血清Hcy水平可能影响脑梗死合并COPD 患者认知功能。既往研究表明，认知障碍与神经元凋亡有关［15］，而caspase-3是中枢神经系统神经元凋亡的重要执行者［6］，半胱氨酸天冬酶-3 前体（pro-caspase-3）被上游的半胱天冬氨酸酶激活后可引起神经元凋亡。ANNUNZIATO 等［16］研究表明，氧化应激时活性氧可激活caspase-3 而导致神经元功能障碍，进而引发神经退行性疾病。上述研究表明，血清Hcy、caspase-3 水平与神经退行性疾病密切相关，而二者与COPD 患者认知障碍的关系尚未明确。

本研究结果显示，A 组、B 组、C 组患者血清Hcy和caspase-3 水平高于对照组，B 组和C 组患者血清Hcy 和caspase-3 水平高于A 组，C 组患者血清Hcy 和caspase-3 水平高于B 组；进一步行Pearson 相关分析结果显示，血清Hcy、caspase-3 水平与MoCA 评分呈负相关，提示血清Hcy 和caspase-3 水平与COPD 患者认知障碍有关；ROC 曲线分析显示，血清Hcy 和caspase-3 水平预测COPD 患者认知障碍的AUC 分别为0.781、0.776，提示血清Hcy、caspase-3 水平对COPD患者认知障碍具有一定预测价值。

综上所述，血清Hcy 和caspase-3 水平与COPD 患者认知障碍有关，且二者均对COPD 患者认知障碍具有一定预测价值。但本研究并未阐述Hcy 和caspase-3 与COPD 患者认知障碍的相关机制，仍有待进一步探究。

作者贡献：张向民进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；王敏进行研究的实施与可行性分析，结果分析与解释；苗玲进行数据收集、整理、分析，负责撰写论文；秦景云负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。