氩氦刀冷冻消融治疗晚期肺癌的安全性和有效性评价

周 晴，何瀚夫，汪 晟，熊曙光

肺癌的发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中居首位[1]。外科手术切除是治疗早期肺癌的最佳选择，然而，超过20%早期肺癌患者由于并发症或心肺功能差失去手术条件[2]。因此，通常采用姑息性化疗和放疗治疗晚期肺癌，其1 年生存率仅为15%～35%[3]。冷冻消融技术作为微创治疗手段，被广泛用于实体肿瘤的治疗，如前列腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌，均取得良好的效果，近些年也逐渐成为治疗肺癌新的选择[3-4]。CT 引导下的氩氦刀经皮冷冻消融术是一种侵袭性小的消融或减瘤方法，可根据患者的疾病不同阶段提供根治性或姑息性治疗，且成本可接受[5]。本研究对2013 年至今，课题组纳入接受氩氦刀治疗的肺癌Ⅲb/Ⅳ期患者临床资料，评估其安全性和有效性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 选取2013 年1 月至2018 年8 月在成都医学院第二附属医院（核工业四一六医院）和成都市城北医院住院治疗的肺癌Ⅲb/Ⅳ期患者47 例，年龄为43～85 岁，平均（61.8±8.6）岁，其中男28 例，女19 例，均取得肺恶性肿瘤病理学依据。纳入的研究对象均为接受放、化疗失败，CT 证实肿瘤进展或复发、一般情况较差，不适宜放化疗等常规治疗、由于确诊时已属于晚期，失去手术机会，且不愿接受其他治疗。所有研究对象在接受氩氦刀治疗前，均接受胸部CT、头颅CT 或MR 和骨扫描检查，经过放射科、胸外科、呼吸科和肿瘤科医师的综合评估。所有患者无氩氦刀冷冻消融治疗的禁忌证，排除全身情况差、严重出血倾向、妊娠；具有严重心、肝、肾、血液系统及精神异常、无法耐受手术的患者。1.1.2 仪器设备 氩氦冷冻系统为以色列Galil 公司Cryo-HITTM 低温冷冻手术系统。CT 为德国西门子公司16 排螺旋CT 机。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 所有患者术前常规完善血液生化分析、肝肾功能、凝血功能、心电图等相关检查项目，行胸部增强CT 明确肿瘤位置、大小及与周围组织的关系，确定穿刺点穿刺方向、氩氦刀刀头大小和选择单刀或多刀操作。在CT 引导下，用无菌手套装温水以保护皮肤，避开血管、神经、囊肿，根据病灶大小选择针尖直径为1.47 mm 的冷冻刀，插入肿瘤组织；然后启动氦气超低温冷冻系统，刀尖温度迅速降至-130℃～-170℃形成冰球，持续冷冻10 ～15min，术中行CT 扫描，确定冰球覆盖肿瘤范围。随后开启氩气复温系统，使温度达到15～20℃，复温时间持续5～15 min[6]。基于Joule-Thomson 节流效应，高压氦气和氩气分别使探针起冷冻和解冻效应[6]。上述冷冻和复温循环重复1～2次，缓慢拔出氩氦刀，并沿外鞘注入纤维蛋白胶，以降低出血和气胸发生的风险。

1.2.2 安全性评价与疗效评估 术后立即常规行胸部CT 扫描，以了解冷冻疗效并排除并发症。统计手术操作的穿刺成功率，术后发生与穿刺有关的并发症，如出血、气胸、疼痛、发热、皮下气肿、咯血、胸腔积液、呼吸困难等表现，评估氩氦刀治疗的安全性。术后3、6 和12 个月随访胸部CT，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）[7]评估肿瘤病灶变化。患者接受氩氦刀术前最后一次胸部CT 扫描结果定义为病灶基线水平。局部疗效评价分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），其中CR+PR 作为治疗有效。随访12、24 和36 个月，观察患者的总生存期（OS），评价远期疗效。OS 为患者接受氩氦刀治疗至最后一次接受随访的时间，死亡或失访认定为随访终点。

1.2.3 生活质量评价 分别在术前、术后1 周及术后1 个月对患者进行随访，完成生活质量（QOL）评分表的填写。量表分别从自我一般情况、家庭与同事的理解程度、自身对肿瘤的认识和对治疗的态度、日常活动、面部表情及治疗对日常生活的影响方面进行评价，每一项评分从1 分至5 分，总分为60 分，生活质量良好为51～60 分，较好为41～50 分，一般为31～40 分，差为21～30 分，极差为＜20 分。

1.2.4 体能状态评价 采用美国东部肿瘤协助组体能状态评分标准（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status, ECOG-PS），分别对研究对象术前及接受氩氦刀治疗1 周后进行评价。将患者的活动能力分为0～5 级，0 级为完全正常，5 级为死亡。前后对比评分降低≥1 分定义为体能状态改善，升高≥1 分定义为体能状态下降，评分不变为稳定。

1.3 统计学处理

应用SPSS 20.0 软件进行统计学分析，GraphPad Prism 5.0 软件进行制图分析，计量资料采用均数±标准差（¯x±s）表示，采用t 检验；多组间参数比较采用方差分析，非参数比较采用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier 法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料

47 例患者均获随访，全组无失访病例。入组患者中，肿瘤分期为Ⅲb 期14 例，占29.8%，Ⅳ期33例，占70.2%；按组织病理学分：腺癌13 例，鳞癌30例，腺鳞癌4 例。肿瘤直径在5 cm 以下者23 例，占48.9%，5 cm 及以上患者24 例，占51.1%。

2.2 安全性评价及近期疗效评估

本组患者均顺利完成手术操作，穿刺成功率100%，术中无冷休克、冰球爆裂等严重并发症。基于美国国家癌症研究所制定的常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0 版，根据不良事件的严重程度，对术后出现的并发症进行分级，本组患者未发生3级及以上的不良事件。气胸和咯血为氩氦刀术后最常见的并发症，其中4.3%（2/47）的肺压缩需放置胸腔引流管处理，其余并发气胸者可自行吸收。34.0%（16/47）患者术后出现咯血症状，其中14 例给予止血药后咯血停止。9 例患者术后出现了胸腔积液，其中3 例经胸腔引流管引流后好转，另外6 例自行吸收。6 例患者术后出现局部疼痛，2 例患者口服止痛药对症处理后疼痛缓解。发生纵隔及皮下气肿5 例，给予针刺、挤压及间断高流量吸氧等措施后，气肿吸收。术后27.7%的患者出现发热，均未行特殊处理，自行缓解。术后并发症情况见表1。

图1 68 岁男性患者，诊断为右上肺腺癌伴腰椎转移，接受氩氦刀治疗及随访

表1 基于CTCAE 对术后并发症进行分级（n=47）n（%）

术后随访胸部CT，与术前最后一次CT 扫描结果对比，其中11 例达到完全缓解（见图1）。术后3、6 个月和1 年的肿瘤客观有效率分别为66.0%、60.9%和51.2%，疾病控制率分别为93.6%、87.0%和75.6%。入组患者接受氩氦刀治疗术后的近期疗效见表2，术后各时间段复查病灶变化情况，差异无明显统计学意义（χ2= 2.017，P = 0.365）。

表2 氩氦刀术后近期疗效评估n（%）

2.3 远期疗效评估

全组患者中位生存期为19.0 个月（95%CI：18.3～24.6 个月），1、2 和3 年生存率分别为85.1%、42.6%和27.6%，中位疾病无进展生存期（mPES）为8.9 个月（95%CI：6.5～11.3 个月）。全组患者生存曲线见图2 ①。其中肿瘤直径大于等于5 cm 及小于5 cm 人 群，中 位PFS 分 别 为18.1 个 月（95%CI：14.5～21.8 个 月）、27.2 个 月（95%CI：22.6～31.9 个月），差异有统计学意义（P ＜0.05），见图2 ②。如图2 ③所示，入组患者中，男性患者中位生存期为21.0个月（95%CI：12.9～29.1 个月），女性患者的中位OS为20.0 个月（95%CI：15.1～24.9 个月），两组人群无明显统计学差异（P＞0.05）。

2.4 生活质量与体力改善评价

图2 生存曲线

全组患者接受氩氦刀治疗后1 周，完成QOL 评分为（44.5±5.7）分，与术前（44.9±5.8）分评估相比，无统计学意义（P ＞ 0.05）。但术后1 个月QOL评分为（49.2±5.6）分，与术前及术后1 周比较，差异均具有统计学意义（P ＜ 0.05），见图3。患者术后1 周及术后1 个月体能状况如表3 所示，其中术后1 个月较术后1 周体能状况有明显改善，差异具有统计学意义（χ2= 9.721；P = 0.008）。

3 讨论

图3 氩氦刀治疗前后QOL 评分比较 （n=47）

表3 术后患者体能状况评分（n=47）

肺癌由于其发病率高、死亡率高，造成社会负担大，大多数肺癌确诊已经是中晚期，失去手术机会。接受化疗和药物靶向治疗只能略微延长患者的预期寿命，且接受多周期循环化疗可能减少患者的潜在预期寿命[8]。CT 引导下的氩氦刀经皮冷冻消融术是近年快速发展的技术，越来越多的证据表明，其具有创伤小、安全有效等优势，能够减小瘤体负荷，减轻痛苦，延长生命，提高患者的生存质量，增强抗癌信心；且与其他消融方法相比，消融范围更大，可同时消融多个病灶，转移率低等优势[9-10]，为肺癌患者提供了一个理想的治疗选择。

本研究中所有患者均成功完成冷冻消融操作，未发生严重并发症。气胸是经皮肺介入治疗中最常见的并发症之一。本研究中，32.0%患者发生气胸，其中2 例需放置胸腔引流管。文献报道，并发气胸的发生率在12%～62%，其中0%～12%患者出现肺压缩大于30%需要安置胸腔引流管[3]。术中使用更多数量和更大直径的冷冻探针与增加气胸发生风险[11]。研究表明，当合并慢性阻塞性肺疾病时，气胸的发生率会增加，肺气肿患者发生气胸的风险约为54%，而无肺气肿的患者风险低至15%[11]。随着冷冻探针的精细化发展（从11 G，直径为3.0 mm到17 G，直径为1.47 mm），气胸的发生率近年来一直在下降[11]。术后34.0%患者出现少量咯血。研究证明，出血在冷冻消融术中发生率高于热消融模式（如射频消融和微波消融），这可能是因为在解冻期产生更多的液体和诱导出血[12]。此外，除了消融区周围出现充血改变，在消融急性期，若有较大的血管保留在消融中心区域，也将导致更高的出血率。但是，有报道，接受氩氦刀冷冻消融治疗的患者，发生咯血的病例较没有出现咯血的病例，其局部肿瘤控制率更高，推测原因可能是出现咯血暗示肿瘤组织坏死和消融更完全[13]。其他并发症如少量胸腔积液、发热、疼痛和皮下气肿等，经过对症处理或自行缓解，上述症状均在2 周内消失。因此，CT 引导下氩氦刀经皮冷冻消融术具有较高的安全性，尤其是使用精细探针，并发症发生较少，且大多轻微或呈自限性。

肿瘤的直径大小变化是评估消融疗效的直观体现，本研究利用CT 影像学结果，根据mRECIST 标准来评价氩氦刀治疗的近期疗效。术后随访结果表明，氩氦刀冷冻消融治疗在控制局部肿瘤进展方面起一定作用。由于存在纳入人群的异质性，不同研究氩氦刀治疗的近期疗效可能存在差异。此外，研究中发现，患者氩氦刀治疗后病灶缩小的速度存在较大的个体化差异，影响其缩小速度的因素目前尚不明确。

冷冻消融技术对于晚期肺癌能够实现减瘤并缓解症状。晚期肿瘤通常体积较大或者与邻近的组织、器官有粘连，因此经皮冷冻消融并不能保证肿瘤一定完全消融[3]。然而，最近大量研究结果证明了氩氦刀冷冻消融的有效性。Ismail 等[13]报道了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（Ⅲb/Ⅳ期）接受冷冻消融治疗的经验，其中9 名患者，冷冻消融覆盖了其肿瘤肿块的90%， 63 例患者由于肿瘤的位置和大小，覆盖了肿瘤肿块的60%～90%。Yamauchi 等[14]报道了24 例转移性肺癌接受氩氦刀冷冻消融治疗后，其中位OS 是43 个月，随访1 年和3 年的OS 分别为91%和59.6%。此项研究中的生存率比本文中的高，考虑与纳入的人群超过半数行氩氦刀治疗前接受过外科手术或放疗，且最大肿瘤直径不超过40 mm 有关。来自纳入60 项研究、29 657 例患者的meta 分析结果显示，接受化疗的晚期NSCLC 患者，其平均中位OS 仅为9.2 个月[15]。对于晚期NSCLC 患者，如果只接受姑息性治疗，其平均生存期为7.15 个月[16]。国内一项研究表明，氩氦冷冻消融联合化疗治疗晚期肺鳞癌患者疗效显著，能显著改善患者生活质量，明显延长患者PFS 和OS[17]。因此，氩氦刀经皮冷冻消融治疗可以明显的延长晚期肺癌患者的生存时间。另一项研究分析了经皮穿刺氩氦刀治疗晚期NSCLC 的远期疗效及危险因素，一共纳入253例Ⅲb 和Ⅳ期NSCLC 患者，中位生存时间为11.98 个月，1 年和2 年OS 分别为41.1%和27.6%。进一步多变量分析显示，肿瘤分期、肿瘤大小、肿瘤位置及是否联合化疗与预后明显相关[3]。在本研究中，肿瘤直径大于等于5 cm 组患者，生存期明显小于肿瘤直径小于5 cm 患者，与预期结果一致。此外，对于性别差异是否对预后有影响还有待更进一步研究。

体能状况和生活质量的改善也是评价氩氦刀治疗效果的重要指标。术后1 个月患者的QOL 评分和体能状况均较术前、术后1 周有明显改善，说明氩氦刀在提高患者的生活质量和体能方面具有明显优势。

综上所述，氩氦刀经皮冷冻消融是一种微创、安全、在肿瘤领域具有广阔应用的技术，适用于不能手术的早期肺癌治愈性治疗和晚期肺癌的减瘤治疗。肿瘤局部控制率高，并发症轻微且可控，提高患者的生活质量和体能状况。联合化疗、放疗、生物免疫治疗和中医中药等多种手段，达到综合、个体化治疗，为肺癌患者提供一种理想的治疗方式。