外泌体对肿瘤微环境的免疫调节作用及在肿瘤诊疗中的应用研究进展

孙稚超

（南昌大学医学部，江西 南昌 330000）

外泌体的直径在40-150 nm之间，其属于脂质双层生物活性囊泡，在多个囊泡内体与细胞膜相融合后，可以将腔内囊泡在细胞外释放，最终形成外泌体，并且在各类体液中广泛的分布。外泌体还可以对主要组织的相容性复合体Ⅰ类和热休克蛋白70等分子进行表达[2]。外泌体携带的母体细胞活性分子在不同细胞间进行传递。当前对外泌体功能和其在肿瘤发展中的作用研究越来越多，同时在外泌体特性临床开发中也具有很大的进步。

1 外泌体的免疫调节作用

1.1 TEX免疫抑制作用 在结肠癌患者的血浆中，增加了外泌体的表达，使相应细胞的增殖得到抑制，最终形成了对结肠癌进展有利的TME[1]。黑色素瘤细胞源性外泌体可以对DC成熟起到促进作用，并且对T细胞增殖起到刺激作用。黑色素瘤细胞源性外泌体可以使巨噬细胞的细胞和趋化因子表达谱得到改变，使巨噬细胞的基因表达受到影响，对肿瘤细胞免疫逃逸起到促进作用[3]。TEX可以对靶细胞分子进行诱导，使其表型逐渐向着促瘤表型转化。胰腺癌细胞源性外泌体在缺氧的状态下含有很多的miR-301a-3p，可以将 PTEN/PI3Kγ通路激活，对巨噬细胞的M2极化进行诱导，对癌细胞转移与扩散具有促进作用。髓源性抑制细胞具有免疫抑制功能，可以在TME的形成与塑造中参与，可以使免疫抑制效应明显增强，并且对其他免疫细胞的正常分化进行干扰，从而对抗肿瘤免疫进行进一步的抑制。鼻咽癌细胞源性外泌体可以对Treg增殖起到促进作用，使其免疫抑制能力得到增强，对肿瘤细胞进行诱导，使其可以发生免疫耐受。

1.2 TEX免疫活化作用 TEX可能对宿主抗肿瘤免疫活化进行诱发。在热处理肿瘤细胞后，其产生的外泌体中含有较高的HSP70，可以发挥出抗肿瘤的相应效应。在对多发性骨髓瘤应用多柔比星和美法仑进行联合治疗时，可以诱发患者机体产生相对较多的外泌体，并且携带着IL-15RA和IL-15，促进NK细胞活化与增殖，促进其细胞的成熟，使NK细胞的免疫监视能力有效增强。

1.3 IEX免疫调节效应 IEX与TEX相似，不仅可以抑制机体免疫，还可以使抗瘤活性增强，对TEX的形成参与调节。DC源性外泌体可以发挥相应的免疫抑制与激活作用。巨噬细胞源性外泌体可以在肝癌细胞中转入miR-223，使肝癌细胞中的STMN1表达有效降低，使肝癌细胞增殖受到抑制。

2 在肿瘤诊疗中外泌体的应用

2.1 在肿瘤诊断与预后评价中外泌体的应用 相对于正常细胞来说，肿瘤细胞的外泌体表达水平更高，其脂质双层结构可以对所荷载的组织进行保护，使其受到外部环境的影响减少，从而稳定的保存在外泌体中，所以在疾病早期诊断和预后评价中可以将外泌体作为一种重要的工具。在肿瘤生长和血管生成中磷脂酰肌醇蛋白聚糖1积极参与。经过相关报道表明嗜铬细胞瘤源性外泌体可以对肿瘤细胞基因突变进行鉴定，可以在嗜铬细胞瘤基因突变筛查和临床诊断的重要标志物。还有一些研究发现，在膀胱癌诊断和预测复发中尿液外泌体的lncRNA MALAT1、PCAT-1、SPRY4-IT1三联检测可以作为重要指标。

2.2 在肿瘤免疫治疗中外泌体的应用 外泌体作为递送系统，可以呈递肿瘤组织的高效药物，针对外泌体内容物进行相应的靶向治疗，在未来有望成为一种肿瘤治疗的新手段。TEX作为天然载体，可以传递CRISPR/Cas9到卵巢癌细胞中，并且对PARP-1的表达进行抑制，最终使肿瘤细胞逐渐凋亡，使肿瘤对顺铂的敏感性有效增强，将协同细胞毒性表现出来，使外泌体用于治疗肿瘤的潜力显示出来。在肿瘤治疗中IEX也可以发挥出一定的作用，其与传统方法相比，可以显示出更强的抑瘤能力，并且其细胞毒性更小。

2.3 在肿瘤疫苗开发中外泌体的应用 外泌体中携带了母体细胞物质，所以使外泌体成为了免疫原激活机体免疫，并在肿瘤免疫治疗中作为疫苗进行了相关验证。携带黑色素瘤抗原的DC源性外泌体可以对抗原特异性CD8+T细胞活化进行诱导，对T细胞、NK细胞和NK-T细胞进行募集，使其到达肿瘤部位，从而减缓黑色素瘤小鼠肿瘤生长，提高其存活率。

3 结束语

经过大量的研究表明，在介导细胞间的信息交流、肿瘤侵袭和转移中，外泌体具有关键性的作用，TEX与IEX都可能通过自身的免疫抑制与活化效应，对TME进行参与调节，使疾病的进展受到影响。学界越来越重视TEX在基因靶向治疗中的潜力，并且特别关注IEX在免疫治疗中的应用价值，但是其中存在一定的困难，因此就需要加强对外泌体的应用试验，促进肿瘤精准治疗的实现。