宿迁地区先天性肾上腺皮质增生症筛查结果的探讨分析

张虹，袁帅

（1.江苏省宿迁市妇幼保健院筛查实验室，江苏 宿迁 223800；2.江苏省宿迁市妇产医院，江苏 宿迁 223800）

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一种遗传代谢性疾病，为常染色体隐性遗传病[1,2]。常见的缺陷酶包括21-羟化酶、3-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶和皮质酮甲基氧化酶等，其中21-羟化酶缺陷症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是CAH中最常见的类型，占90%-95%[3]。根据酶缺乏程度及临床表现，分为经典型（失盐型、单纯男性化型）及非经典型。血17-羟孕酮（17-progesterone，17-OHP）测定是诊断先天性肾上腺皮质增生症的一个重要指标。现将宿迁地区开展干血滤纸片法进行新生儿CAH筛查的结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 对象 收集2016年1月-2018年12月在宿迁市各助产单位出生并经家长签署知情同意书后，进行CAH疾病筛查的新生儿干滤纸血斑样本

1.2 方法

1.2.1 新生儿出生72 h后、喂足6次奶，各采血单位采集新生儿足跟血滴于Schleicher ＆ Schuell 903滤纸上，自然干燥密封，置4oC冰箱保存，并在3天内送达筛查中心实验室。

1.2.2 实验室检测 检测方法：应用时间分辨荧光免疫法检测干滤纸血斑中17-OHP浓度。仪器：Panthera-PuncherTM9全自动打孔仪（美国PerkinElmer公司生产），AutoDELFIA1235全自动时间分辨荧光分析仪（美国PerkinElmer公司生产）。试剂：17-羟孕酮检测试剂盒（美国PerkinElmer公司生产）。CAH诊断标准：干滤纸血斑17-OHP水平2次结果均≥30 nmol/L，且召回复查后结果仍≥30 nmol/L进行临床综合诊断。诊断标准参考文献[4]。

1.3 统计学分析 剔除最终确诊患儿的17-OHP数据，采用SPSS 19.0软件对新生儿17-OHP检测结果进行统计学分析。对出生新生儿进行孕周及出生体重分组比较，P＜0.01表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 统计3年间资料完整且信息录入完全的新生儿样本155686例，其中原血片复查1501例，复查率为0.96%，电话召回复查1235例，复查率为0.79%，可疑阳性召回率为82.28%，确诊9例。本市各县区CAH发病率不近相同，市区、宿豫区发病率低为0，泗阳县最高为1/8628，总体发病率为1/17298，见表1。

2.2 按出生孕周分为早产儿（孕周＜37 W）和足月儿（孕周≥37 W），其中早产儿5516例，占比3.54%，最小值0.60 nmol/L，最大值158.84 nmol/L，浓度分布水平为14.96±9.81 nmol/L，95%和99%百分位数分别为31.82、51.70。足月儿150170例，占比96.46%，最小值0.01 nmol/L，最大值97.64 nmol/L，浓度水平分布为9.28±4.54 nmol/L，95%和99%百分位数分别为17.81、24.45，见表2。两组浓度值之间有显著性差异（P＜0.01）

2.3 按出生体重不同分为低体重儿（＜2500 g）和正常体重儿（≥2500 g），其中低体重儿3232例，占比2.08%，最小值0.60 nmol/L，最大值158.84 nmol/L，浓度分布水平为14.45±10.52 nmol/L，95%和99%百分位数分别为32.75、52.01。正常体重儿152454例，占比97.92%，最小值0.01 nmol/L，最大值105.51 nmol/L，浓度水平分布为9.38±4.71 nmol/L，95%和99%百分位数分别为18.11、25.02，见表2。两组浓度差异有显著性（P＜0.01）

2.4 最终确诊CAH患儿9例，男7例，女2例，其中1例严重并发症最终死亡，1例多器官损伤放弃治疗，其他患儿均在治疗随访中。所有患儿均有不同程度的皮肤色素沉着，严重失盐型有呕吐、腹泻、脱水及难以纠正的代谢性酸中毒等临床表现。

表1 宿迁地区各县区CAH筛查及发病情况

3 讨论

新生儿CAH筛查一经确诊应立即治疗，防止肾功能低下危象导致患儿脑损伤甚至死亡，预防患儿体格异常和心理障碍，提高患儿及家庭的生活质量。CAH在人群中有着一定的发病率与人种与地域不同而有所差异。经典型CAH的发病率北美为1/15000[5-6]，欧洲为1/10000-1/14000，日本为1/18000[7]，而美国阿拉斯加，爱斯基摩人发病率高达1/300-1/700，有明显的种族和地域差异[8-9]。国内文献报道统计的发病率上海为1/17700[10]，广西为1/17193[11]，连云港为1/17768[12]，扬州为1/22207[13]，常州为1/13529[14]。笔者对宿迁地区155686例新生儿数据进行回顾性统计分析显示，本地CAH疾病发病率为1/17298，低于大部分国际相关文献报道的发病率。国内比较，与上海、广西、连云港等地相近，高于扬州低于常州。按区域统计分析显示市中心区和宿豫区发病率低（0），泗阳县发病率最高（1/8628）见表1。分析其原因可能与CAH疾病在国内的发病率相对较低及筛查范围的局限性有关，也可能与地区差异、环境、饮食习惯等因素有关，也不排除有假阴性的可能性。

表2 出生时不同孕周及体重17-OHP浓度比较

17-OHP浓度是基于人群范围内CAH筛查的敏感指标，可以在患儿未出现临床症状前得到诊断。所以设置合适的17-OHP阳性切值在筛查实验中尤为重要，而且国内诸多研究表明[15]新生儿17-OHP浓度水平与新生儿出生体重及孕周有关，建议出生低体重儿与出生正常体重儿以及足月儿及早产儿、进行CAH筛查时采用不同的17-OHP浓度切值。国外的研究资料同样表明[16]，根据新生儿不同胎龄及出生体重为依据建立相应的17-OHP浓度切值。也有文献报道[17]采用判别法建立包含孕周、体重及17-OHP浓度三项因素的判别公式及阳性判别切值，用于新生儿CAH筛查，以解决早产儿及低体重儿筛查假阳性过多的问题。17羟孕酮试剂盒中给定筛查切值是30 nmol/L，我中心根据宿迁地区的实际情况及实验数据统计分析，对切值已做了本地化的调整设为25 nmol/L，并随着数据的累积不断进行验证并及时调整。3年间共筛查新生儿155686例，99%百分位数为25.8 nmol/L和我们启用的本地化切值25 nmol/L相符。笔者对新生儿出生时不同孕周和体重分别做了统计分析显示：早产儿和足月儿组及低体重儿和正常体重儿组新生儿17-OHP浓度差异均有统计学意义（P＜0.01）见表2。早产儿和低体重儿99%百分位数分别为51.7 nmol/L和52.01 nmol/L，可统一暂定50nmol/L作为筛查切值来减少假阳性的召回率，同时提高确诊率。另外本研究显示随着早产儿及低体重儿生长发育校正至正常水平过程中，17-OHP浓度由高水平不断降低，与国内的相关报道一致[18]。

CAH的临床表现为肾上腺皮质功能减退或伴有失盐、女性男性化、男性假性性早熟，严重者出现休克、循环功能衰竭，甚至死亡。诊断需结合临床表现、生化指标、肾上腺CT、基因检测等综合判断。患儿一经确诊立即给予盐皮质激素和糖皮质激素治疗，并定期随访评估血清睾酮、皮质醇、脱氢表雄酮及血17-OHP浓度水平等指标，以调节两类激素的剂量，达到最佳治疗效果。我中心确诊的9例患儿中有1例死亡，1例放弃治疗，其余均在积极治疗随访中。大部分患儿各监测指标能控制在正常范围、生长发育良好。9例确诊患儿中7例男性，2例女性，男性明显多于女性与国内的相关报道一致[19]。另有1例出生时即外生殖器异常性别不明的初筛阳性患儿病例，经与患儿家长多次沟通后仍拒绝做进一步复诊，说明我市的CAH筛查工作虽然取得了一定的成绩，覆盖率达100%，筛查率达98%，但仍需进一步推广，加大宣传力度、提高市民认知度，以促进优生优育，提高人口素质。