肠道微生态在中医药领域研究应用可视化分析＊

林相豪，刘洪涛，陈 嫚，黄昕彤，邹小娟

（湖北中医药大学基础医学院 武汉 430065）

肠道微生态又称肠道菌群或肠道微生物[1]，是1个与宿主存在着共生关系，由多种微生物群体组成的生态系统。各微生物群体间相互依存制约，维持系统动态平衡[2]，对人体健康发挥着重要作用。近年来，随着对肠道微生态认识的深入，其已逐渐受到中医药研究者的重视。本研究基于文献计量学方法，应用CiteSpace 软件共现分析功能，对中医药领域肠道微生态相关文献进行可视化分析，梳理、总结肠道微生态在中医药领域的发展脉络及研究热点[3,4]。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在CNKI 期刊数据库中进行专业检索。学科领域选择医药卫生科技；制定检索策略：（'肠道微生态'+'肠道微生物'+'肠道菌群'+'肠道微环境'）*（'中医'+'中药'+'中医药'）；数据最后更新时间为2019年12月31日；检索到自1989-2019 年间的文献共计525篇，剔除重复发表文献和作者信息缺失文献2 篇，共纳入研究文献523篇。

1.2 方法

1.2.1 数据转化

523 篇文献数据以refwork 的格式导出，经软件格式转化器转化为download_***.txt 格式。检查txt 文档，确认数据文件题名、作者等关键信息的完整性。

1.2.2 软件运行参数设置

使用CiteSpace 5.1.R6 软件对检索数据进行分析，以1989-2019 年中每2 年作为一个时间切片。分别选取作者（Author）、机构（Institution）、关键词（Keyword）节点生成图谱。根据不同的节点类型选择阈值和修剪参数，节点类型为作者时阈值选择（TOP N per slice）= 50，无需修剪；机构节点阈值选择TOP 50，修剪选项选择关键路径（Pathfinder）和修剪后合并后图形（Pruning the merged network）；关键词节点阈值选择TOP 20，修剪选项则包含关键路径、修剪切片网络和修剪后合并后图形[5,6]。

2 结果

2.1 肠道微生态在中医药领域研究应用相关论文的时间分布

对523 篇文献的发表时间进行统计（图1），1989-2019 年间，研究文献发文量整体呈上升趋势。1989-2002 年研究尚处萌芽阶段，发文量普遍偏低，最高发文量为1990 年6 篇；2003-2013 年发文量缓慢增长，年平均发文量维持在7 篇以上，表明研究趋于成熟；2014-2019 年文献发文量剧增，年平均发文量达到17篇，2019年发文量高达142篇，说明领域研究进入快速发展期。

图1 肠道微生态在中医药领域研究应用相关文献发表时间分布图

2.2 作者合作网络分析

对纳入研究文献作者进行共现分析，可以了解在中医药领域从事肠道微生态研究者的成果及相互合作情况。523 条期刊数据中共包含作者1793 名，合作网络纳入作者数142 名，发文频次累计358 次；最高发文量作者为杨景云，发文量在3 篇以上的核心作者有34 人，占作者总数的1.89%。自然聚类结果提示目前中医药领域已形成了多个肠道微生态研究团队（图2）。核心作者所在团队之间合作频繁，综合分析可归纳出高产团队的主要研究方向（表1）。例如：糖尿病和肠道菌群失调密切相关，段金廒[2]对中药黄连的主要有效成分——小檗碱体内代谢及药效的深入研究认为肠道菌群有望成为其干预糖尿病的作用靶点。

2.3 机构共现分析

图2 肠道微生态在中医药领域研究应用作者共现视图

表1 中医药领域肠道微生态高产团队研究方向

分析研究机构共现图谱，纳入的70家研究机构主要是中医药院校及其附属医院（图3）。整理纳入研究的机构名称，将发表机构为大学内二级学院的，统一归类为某大学；名老中医工作室和实验室按归属划入相应大学或附属医院，附属医院内不再细分科室。分析图谱可知，北京中医药大学、甘肃中医药大学、广西中医药大学等7 所高校都存在同附属医院合作的情况；另外天津中医药大学同河南中医药大学，北京中医药大学联合中国中医科学院、黑龙江中医药大学开展了跨机构跨区域合作。发文量≥10 的机构有6 家（表2），分别为北京中医药大学、天津中医药大学、南京中医药大学、广州中医药大学、成都中医药大学和佳木斯大学基础医学院。

2.4 关键词共现分析

一篇论文的关键词代表着这篇论文的论述重点，在一定程度上反映了论文的学科结构。关键词共现分析结果中共纳入关键词138 个（图4），其中出现频次≥10 的关键词有11 个，包括“肠道微生态”“菌群失调”“溃疡性结肠炎”“糖尿病”等。对纳入图谱的关键词进行聚类标记（图5），共形成有意义的聚类11个（表3），可总结归纳出不同年份“肠易激综合征”“中医药疗法”与“大黄”“葛根芩连汤”等中医药方剂结合中医证候基础理论研究有效成分和作用机制成为了领域的研究主题。如仝小林团队研究表明葛根芩连汤降低空腹血糖和糖化血红蛋白疗效具有剂量依赖性，且与肠道菌群结构变化有着密切关系，为解释中药复方作用机制提供了新的潜在方向[7]。

图3 肠道微生态在中医药领域研究应用机构共现视图

表2 肠道微生态在中医药研究应用机构列表

关键词突显词（图6）分析可以初窥领域研究热点变化，30余年来，“菌群失调”“纳米中药”“脾虚”“溃疡性结肠炎”等相继成为研究热点。关键词主题路径图，又称“时区图”，结合时区图可以更为清晰地观察中医药肠道微生态领域研究随时间流向的发展动态。研究应用前期，文献增长速度较缓，主要集中在肠道菌群、中药及小鼠实验造模方向（图7）。“肠道微生态”与“溃疡性结肠炎”有关文献首次出现时间分别为2007 年与2012 年，随即成为研究热点。从新兴热点“溃疡性结肠炎”，逐渐深入拓展开来，基础研究涉及肠黏膜屏障、生物转化等代谢、免疫方向，临床疾病涉及糖尿病、肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、腹泻、肝硬化等多学科疾病，中医证候生物学及中药方剂方证等实验研究也得到进一步推进与完善。整体上，研究进入繁荣时期，文献量大幅增长。

3 讨论

图4 肠道微生态在中医药领域研究应用关键词共现视图

图5 肠道微生态在中医药研究应用关键词聚类视图

研究结果表明，纳入图谱的142名学者中，出现频次≥3 的作者为核心作者，共34 人，占纳入图谱作者数的23.9%，其中频次最高者为杨景云，发文量为20篇。肠道微生物在中医药领域研究应用形成了46 个较稳定的研究团队，多数团队发文量低，高产团队常依托核心作者产生，且人数规模多为5 人以上。24 名核心作者集中在7 个合作团队之中，占核心作者总数的70.58%。杨景云、李丽秋等核心作者同时为多个高产研究团队的骨干成员，说明紧密的团队合作可以增加学科研究深度，更利于稳定的研究成果输出。前者最早开展菌群失调及中药等调整制剂的研究，形成了以其为核心的微生态教学与科研团队，在运用微生态调节理论服务临床疾病诊疗方面进行了开拓性探索[8]。

表3 肠道微生态在中医药领域研究应用聚类列表

机构共现网络可以分析该领域研究力量分布及方向。各省属中医药高校联合附属医院成为研究肠道微生物的主流科研阵地，共出现频次228 次。排名前6的机构合计发文量为83篇，占总发文量的36.4%。杨景云所在的佳木斯医学院（后改名为佳木斯大学基础医学院）为排名前6 机构中唯一非中医药类研究机构，考虑原因是该核心作者在菌群失调及中药方剂等微生物调节剂的领先科研开展与投入，为该机构中医药肠道微生态研究奠定了坚实基础。合作网络显示，各机构间合作较少，高发文量的机构参与各机构间合作次数相对较多。说明通过以中坚研究力量为核心，进行跨机构合作，更有利于深层次研究的开展。

图6 肠道微生态在中医药领域研究应用关键词突显图

图7 肠道微生态在中医药领域研究应用关键词主题路径图

通过文献关键词及其聚类的可视化能大致了解该学科领域的发展历程及各时期主要研究方向与热点。肠道微生态在中医药领域研究应用相关文献共出现关键词138 个，中介中心性强的高频关键词有26个，形成有意义的聚类11 个。早期“菌群失调”、“中药”菌群调整制剂、“抗生素”是中医药肠道微生态研究应用的主要方向。多项研究[9,10]表明中药可通过多靶点整体调控肠道微生态。随着时间推移，“肠道微生态”、“脾虚”成为热点，国内多个研究团队将“脾虚证候与肠道微生态的相关性研究”列为重点研究方向，旨在筛选特定证候的生物标记物[11,12]。近年来，基于生物学、代谢组学和大数据处理等技术的开展，中医药肠道微生态学蓬勃发展，“溃疡性结肠炎”“糖尿病”“肥胖”“肠易激综合征”“动脉粥样硬化”等临床免疫代谢类疾病；“生物转化”“代谢组学”“肠粘膜屏障”等基础研究理念与方法；“小檗碱”“皂苷”“多糖”等中药有效或活性成分；“参苓白术散”“辨证论治”“中药复方”等中医理论内涵都竞相成为新兴研究主题。有研究结果显示，中医药及其组方的药理作用通过影响肠道菌群微环境从而对机体以及疾病产生影响[13-15]，而将肠道微生态融入到中医证候研究，不仅有利于开辟中医药现代化研究思路，还能通过探寻传统证候的生物学基础，挖掘“微生态紊乱失衡”与不同中医证候间的对应关系，以确立辨证客观化、规范化指标，来深化对中医辨证思想内涵的认识[16,17]。

现代研究表明，肠道微生态与中医药在健康与疾病、诊断与防治等理论实践上有诸多共性，如“平衡”与“失衡”的“平衡观”、“宿主”与“环境”的“整体观”，“物质”与“能量”、“信息”流动变化的“恒动观”[18,19]。中医药肠道微生态研究应用大体分3 阶段，第1 阶段：从正常菌群、小鼠基础实验研究逐步深入到菌群失调、调整制剂的研制并尝试运用于临床；第2 阶段：探索肠道微生态与中药、方剂间的代谢调节、生物利用及作用机制；第3阶段：运用前阶段成果治疗临床多学科疾病，进一步拓展肠道微生态与中医证候、中医方剂、治则治法等理论、实践相关性研究，寻找生物标记物，建立信息关联，更直观地将中医辨证论治与现代化检测治疗指标有机结合，以认识中医药本质，制定疾病的中医预防诊疗策略。肠道微生态的许多研究成果深化和推动了大众对中医药的理性和科学认识[19,20]，促进了对其规律性和科学依据的探索挖掘，使其能够更有效地指导医学实践。由此推测，随着现代科学基础技术在中医药领域的不断应用和发展，从肠道微生态角度阐释中医理、法、方、药[18]，并建立相对应的信息指标及数据库，用来检测、诊断和治疗免疫代谢相关疾病，未来将成为该领域重要研究方向。

本文利用可视化软件，采用文献计量学、科学知识图谱与突显词分析等方法，对中医药肠道微生态领域的发展脉络与研究热点进行分析，尽管中医药肠道微生态研究正步入高速、高质发展阶段，中药作为调整微生态最常用手段，已成为解读中医体系的重要途径，但整体上仍存在一些不足。一方面，相关研究的学者及研究机构间的合作有待进一步加强；另一方面，虽然中医药与肠道微生态之间的强关联性已获证实，但两者间相互作用与具体对应关系的研究还有待深入探索，如何科学认识和论述中医学的科学内涵还需融合多学科思想与技术手段，以获取更多的证据支持。本文针对肠道微生态中医药研究应用现状提出一些建议：①建议研究学者加强合作，保持研究持续性。②研究机构可以采取跨机构、跨地域甚至跨学科等不同形式合作，优化资源，扩大合作领域。③研究学者可运用现代科学技术，以中药为契机，以肠道微生态为切入点，从微生态学角度对中医学原理和实践进行科学研究，抓住中医药与多学科领域思想碰撞火花，开展从宏观到微观的多维度研究。