贝伐单抗不同给药方式治疗恶性胸腔积液有效性和安全性的Meta分析

戴冰 占美 徐珽

摘 要 目的：系統评价贝伐单抗不同给药方式治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性，为临床合理用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、维普电子期刊全文数据库、中国学术文献出版总库、万方数据库和中国生物医学文献数据库，收集不同给药方式下贝伐单抗联合或不联合化疗药物（试验组）对比化疗药物（对照组）治疗恶性胸腔积液的临床研究。筛选文献并提取资料，采用Cochrane系统评价员手册 5.3推荐的偏倚风险评估工具评价随机对照试验（RCT）文献质量，采用纽卡斯尔-渥太华量表评价回顾性研究文献质量。采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析，采用Stata 13.0软件进行网状Meta分析，采用R 3.6.1软件进行干预措施排序。结果：共纳入29项研究，其中21项为RCT、8项为回顾性研究，共计2 254例患者。涉及贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）、贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）、贝伐单抗（胸腔灌注）、化疗药物（胸腔灌注）、化疗药物（静脉滴注）等5种干预措施。网状Meta分析结果显示，贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）与贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）[OR=0.81，95%CI（0.13，4.60），P>0.05]、化疗药物（胸腔灌注）与化疗药物（静脉滴注）[OR=0.47，95%CI（0.07，3.10），P>0.05]、贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）与化疗药物（静脉滴注）[OR=0.56，95%CI（0.27，1.20），P>0.05]的总有效率比较，差异均无统计学意义;贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）[OR=3.10，95%CI（2.10，4.50），P<0.05]、贝伐单抗（胸腔灌注）[OR=1.90，95%CI（0.99，3.90），P<0.05]的总有效率均显著高于化疗药物（胸腔灌注）。网状Meta排序为贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）>贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）>贝伐单抗（胸腔灌注）>化疗药物（静脉滴注）>化疗药物（胸腔灌注）。试验组患者血压升高发生率[RR=2.64，95%CI（1.56，4.43），P=0.000 3]、蛋白尿发生率[RR=3.24，95%CI（1.79，5.86），P=0.000 1]均显著高于对照组;两组患者粒细胞减少发生率[RR=0.94，95%CI（0.81，1.09），P=0.41]、恶心呕吐发生率[RR=0.87，95%CI（0.73，1.03），P=0.10]比较，差异均无统计学意义。与单独化疗相比，贝伐单抗联合化疗不能延长患者总生存期，但可改善无进展生存期。结论：虽然贝伐单抗联合化疗可显著提高恶性胸腔积液患者的疗效，但胸腔灌注给药方式可增加蛋白尿、血压升高的发生风险。

关键词 贝伐单抗;不同给药方式;恶性胸腔积液;Meta分析;有效性;安全性

ABSTRACT   OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of different administration routes of bevacizumab in the treatment of malignant pleural effusion （MPE）， and to provide evidence-based reference for rational use of drugs in clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， VIP， CNKI， Wanfang database and CBM， clinical studies were collected， about bevacizumab combined with or without chemotherapeutic drugs （trial group） versus chemotherapeutic drugs （control group） in the treatment of MPE under different administration routes. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs was evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane Systematic Evaluator Manual 5.3. Newcastle-Ottawa scale was used to evaluate the quality of the retrospective study. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， network Meta-analysis was performed by using Stata 13.0 software and intervention measures were ranked by using R 3.6.1 software. RESULTS： A total of 29 studies were included， involving 21 RCTs and 8 retrospective studies，including 2 254 patients. The studies involved 5 intervention measures， such as bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）， bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt）， bevacizumab （thoracic perfusion）， chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）， chemotherapeutic drugs （ivgtt）. Network Meta-analysis showed there was no statistical significance in bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） and bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.81， 95%CI（0.13，4.60）， P>0.05]， chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） and chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.47， 95%CI（0.07，3.10）， P>0.05]， bevacizumab+chemotherapeutic drugs（ivgtt） and chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.56， 95%CI（0.27，1.20）， P>0.05]. Total response rate of bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） [OR=3.10， 95%CI（2.10，4.50）， P<0.05]， bevacizumab （thoracic perfusion） [OR=1.90， 95%CI（0.99，3.90）， P<0.05] were significantly higher than chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）. Network Meta-analysis ranking showed that bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt）> bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）> bevacizumab （thoracic perfusion）>chemotherapeutic drugs （ivgtt）>chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）. The incidence of elevated blood pressure [RR=2.64， 95%CI （1.56， 4.43）， P=0.000 3] and proteinuria [RR=3.24， 95%CI（1.79，5.86）， P=0.000 1] in trial group were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of granulo- cytopenia [RR=0.94， 95%CI（0.81，1.09）， P=0.41] or nausea and vomiting [RR=0.87， 95%CI（0.73，1.03）， P=0.10] between 2 groups. Compared with chemotherapy alone， bevacizumab combined chemotherapy could not prolong the total survival time of patients， but can improve the progression-free survival time. CONCLUSIONS： Bevacizumab combined with chemotherapy can improve the efficacy of MPE patients， but thoracic perfusion can increase the risk of proteinuria and elevated blood pressure.

2.3.1 总有效率 29项研究[12-40]报道了总有效率，本次网状Meta分析网络中共有5种干预措施，分别为贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）、贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）、贝伐单抗（胸腔灌注）、化疗药物（胸腔灌注）、化疗药物（静脉滴注），证据关系见图4（直线越粗表示纳入研究的数量越多，球形越大表示该干预措施下的干预人数越多）。

网状Meta分析异质性检验结果显示，双臂研究间总体I 2为5%，采用固定效应模型进行网状Meta分析，详见图5。网状Meta分析结果显示，贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）与贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）[OR=0.81，95%CI（0.13，4.60），P>0.05]、化疗药物（胸腔灌注）与化疗药物（静脉滴注）[OR=0.47，95%CI（0.07，3.10），P>0.05]、贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）与化疗药物（静脉滴注）[OR=0.56，95%CI（0.27，1.20），P>0.05]的总有效率比较，差异均无统计学意义;贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）[OR=3.10，95%CI（2.10，4.50），P<0.05]、贝伐单抗（胸腔灌注）[OR=1.90，95%CI（0.99，3.90），P<0.05]的总有效率均显著高于化疗药物（胸腔灌注）。

一致性检验结果显示，各组直接证据与间接证据比较的P值均大于0.05，表示直接比较与间接比较结果的一致性较好，详见图6。

网状Meta排序结果显示，在提高总有效率方面（以曲线下面积百分比进行排序），贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）>贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）>贝伐单抗（胸腔灌注）>化疗药物（静脉滴注）>化疗药物（胸腔灌注）。

2.3.2 总生存期和无进展生存期 曲博等[18]研究显示，贝伐单抗联合化疗与单独化疗相比，患者的总生存期组间比较差异无统计学意义（χ 2=2.09，P>0.05），该结果与Jiang L[19]等研究結果 （χ 2=0.895，P>0.05）一致，但贝伐单抗联合化疗组患者的无进展生存期显著低于单独化疗组（χ 2=4.036，P<0.05）[19]。赵健竹等[35] 研究显示，贝伐单抗联合卡铂与单独化疗患者的中位疾病进展时间组间比较差异无统计学意义（χ 2=0.042，P=0.873）。由此可见，尚无法证实贝伐单抗联合化疗可延长患者总生存期，但可改善其无进展生存期。

2.3.3 不良反应 不良反应主要包括粒细胞减少、恶心呕吐、血压升高、蛋白尿等。Meta分析结果显示，两组患者粒细胞减少发生率[RR=0.94，95%CI（0.81，1.09），P=0.41]、恶心呕吐发生率[RR=0.87，95%CI（0.73，1.03），P=0.10]比较，差异均无统计学意义;试验组患者血压升高发生率[RR=2.64，95%CI（1.56，4.43），P=0.000 3]、蛋白尿发生率[RR=3.24，95%CI（1.79，5.86），P=0.000 1]均显著高于对照组，详见表4。

2.4 敏感性分析

以总有效率、不良反应为指标进行敏感性分析，纳入研究的临床相似性和方法学相似性均较好，分析结果可信，提示本研究结果稳健、可靠。

2.5 发表偏倚分析

以总有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图7。由图7可知，各研究散点基本呈对称分布，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

贝伐单抗是一种重组的人源单克隆抗体，可选择性地与VEGF结合并阻断其生物活性，抑制新血管生成及胸腔积液形成[4，41]。有研究表明，胸腔灌注贝伐单抗能使药物有效结合浆膜腔内高水平的VEGF，进而提高疗效[20]。但贝伐单抗的药品说明书推荐的给药方式为静脉滴注，胸腔灌注给药为超说明书用药，该种给药方法与静脉滴注给药相比，在临床使用过程中是否具有治疗优势，本研究通过间接比较的方法进行了验证，结果显示贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）与贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）的总有效率比较，差异无统计学意义。

本研究结果显示，贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）、贝伐单抗（胸腔灌注）的总有效率均显著高于化疗药物（胸腔灌注）。网状Meta排序结果显示，在提高总有效率方面，贝伐单抗+化疗药物（静脉滴注）>贝伐单抗+化疗药物（胸腔灌注）>贝伐单抗（胸腔灌注）>化疗药物（静脉滴注）>化疗药物（胸腔灌注）。在延长总生存期和无进展生存期方面，与单独化疗相比，贝伐单抗联合化疗不能延长患者的总生存期，但可改善无进展生存期。安全性方面，两组患者粒细胞减少发生率、恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义;而试验组患者血压升高发生率、蛋白尿发生率均显著高于对照组。此外，纳入研究显示，患者出现的不良反应均较轻微，均不影响其后续治疗（因样本量不足，故未对胸腔灌注与静脉滴注两种给药方式引起的不良反应进行对比分析）。由于本研究的网状模型中尚无对两种给药方式进行直接比较的证据，因此还需更多的临床研究进一步验证胸腔灌注与静脉滴注两种给药方式临床疗效的差异。此外，化疗药物的选择也会对远期疗效产生影响，如Song X等[42]研究显示，贝伐单抗联合培美曲塞治疗非鳞状非小细胞肺癌伴MPE患者的无进展生存期显著长于贝伐单抗联合顺铂，但两组患者总生存期比较差异无统计学意义。

虽然贝伐单抗联合化疗可提高MPE患者的疗效，但胸腔灌注的给药方式会增加蛋白尿、血压升高的发生风险，因此联合用药时应关注高风险（不良反应发生率较高）人群;此外，目前尚未有研究显示贝伐单抗联合化疗可较单独化疗延长MPE患者的总生存期。本研究的局限性为：（1）纳入研究对象均为中国人群，且未按用药剂量和疗程进行亚组分析;（2）对总生存期及无进展生存期的报道较少，无法更加全面的评价临床结局。故此结论有待大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

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（收稿日期：2019-09-20 修回日期：2020-02-14）

（编辑：陈 宏）