魏绮琪 张颖
摘要:卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一,病死率较高。MicroRNA (miRNA)是一类广泛存在于真核生物中的非编码RNA(ncRNA),其通过靶向结合蛋白编码基因的3'UTR序列,参与基因表达调控。miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429,与卵巢癌发展、转移、耐药及预后密切相关,其中研究证实miR-200c是多种肿瘤的潜在转移相关因子,在卵巢癌中的作用也受到广泛关注。本文从miRNA的形成、生物学功能、miR-200c在卵巢癌中的表达、对卵巢癌侵袭转移的影响及其对卵巢癌化疗的影响作一综述。
关键词:卵巢癌;miRNA;miR-200c;侵袭转移;化疗耐药
中图分类号:R730 文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.016
文章编号:1006-1959(2020)03-0053-03
Study on the Relationship Between miR-200c and Ovarian Cancer
WEI Qi-qi1,2,ZHANG Ying1
(1.Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,China;
2.Department of Obstetrics and Gynecology,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,
Guangdong,China)
Abstract:Ovarian cancer is one of the common malignant tumors in women, with a higher mortality rate. MicroRNA (miRNA) is a type of non-coding RNA (ncRNA) widely found in eukaryotes. It is involved in gene expression regulation by targeting the 3'UTR sequence of a gene encoded by a binding protein. The miR-200 family includes miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141, and miR-429, which are closely related to the development, metastasis, drug resistance, and prognosis of ovarian cancer. Studies have confirmed that miR-200c is a tumor The role of potential metastasis-related factors in ovarian cancer has also received widespread attention. This article reviews the formation of miRNA, its biological functions, the expression of miR-200c in ovarian cancer, its effect on ovarian cancer invasion and metastasis, and its effect on ovarian cancer chemotherapy.
Key words:Ovarian cancer;miRNA;miR-200c;Invasive metastasis;Chemoresistance
卵巢癌(ovarian cancer)是女性中第5大常见癌症,在女性生殖系统肿瘤中发病率次于子宫颈癌、子宫内膜癌,但其病死率极高[1,2]。根据国际妇产科联盟分期方法,卵巢癌早期患者(Ⅰ~Ⅱ期)的5年生存率可高至80%,而晚期(Ⅲ~Ⅳ期)患者仅为20%[3]。缺乏典型症状,难以早期诊断是其死亡率高、生存率低的主要原因[4]。MicroRNA (miRNA)是一类非编码单链小分子RNA,可以参与基因转录调控,从而影响肿瘤的增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为[5],最早在线虫中被发现[6],大量的研究表明,miRNA的失调与许多人类疾病相关,其中包括恶性肿瘤。miR-200是miRNA研究较深入的一个部分,包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429,miR-200家族不仅对肿瘤的增殖、侵袭有重要影响,同时还在肿瘤细胞对化疗的敏感性的作用靶点中有重要影响[7]。有研究发现[8],miR-200c在腫瘤的发生发展过程中具有促癌或抑癌基因作用,且与卵巢癌密切相关。本文从miRNA的形成及生物学功能、miR-200c在卵巢中的表达、对卵巢癌侵袭转移及卵巢癌化疗的影响进行综述,旨在为卵巢癌的诊断与治疗提供参考。
1 miRNA的形成
miRNA是一类内源性的、长度约20~24个核苷酸的非编码单链小分子RNA[5]。miRNA存在3种形式,最原始的状态是pri-miRNA,长度大约为300~1000个碱基;pri-miRNA经过Dicer酶酶切后,形成pre-miRNA即miRNA前体,长度大约为70~90个碱基;pre-miRNA再经过一次Dicer酶酶切后,最终形成长度为20~24个碱基的成熟miRNA。miRAN在基因位置及序列上呈现出高度的保守性,这种高度的保守性与其生物学功能有着密切的关系。
2 miRNA的生物学功能
miRNA可以通过碱基序列互补的方式结合到靶mRNAs的3'非翻译区(3'UTR),形成RNA诱导的沉默复合物,诱导靶mRNA的降解和翻译抑制。其与miRNAs的结合既可以一对多,也可以多对一。据预测,miRNA约调节着人类1/3的基因。决定靶miRNA最终是降解还是翻译抑制取决于miRNA与靶miRNA转录体序列互补的程度这两种方式,第一种是与靶mRNA转录体序列完全互补结合,这种结合方式可以导致靶mRNA的降解;第二种是与靶mRNA的特定转录体序列结合,这种方式则可以导致靶mRNA的翻译抑制[9]。肿瘤中过表达的miRNA可能通过下调抑制肿瘤发生的靶miRNA以促进肿瘤发生,而肿瘤中下调或缺失的miRNA通常会导致癌基因过度表达[10]。
3 miR-200c与卵巢癌的关系
3.1 miR-200c在卵巢癌中的表达 目前研究发现,miR-200c在多数恶性肿瘤中呈低表达,如乳腺癌[11]、肝癌[12]、鼻咽癌[13]等,但在卵巢组织中,miR-200c的表达水平及其意义尚有争议。Cao Q等[14]研究表明,与正常卵巢上皮组织相比,miR-200c在卵巢癌组织中的表达有所增加,并提示miR-200c的过表达与卵巢癌的进展和预后密切相关。Pendlebury A等[15]研究采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测发现,在卵巢癌组织和卵巢癌患者血清标本中miR-200c的表达有增加趋势,其结果认为miR-200c具有作为卵巢癌血液生物标志物的潜力。张宝玺等[16]研究发现,miR-200c在卵巢癌组织中表达显著上调,并且在卵巢癌疾病发展过程中呈现出动态变化,与卵巢癌组织病理及患者的预后有关。Meng X等[17]研究发现,miR-200c在上皮性卵巢癌中表达升高,并与肿瘤标志物CA125水平呈现出正相关的关系,表明miR-200c可能为卵巢癌的诊断提供有价值的参考。施君等[18]研究发现,miR-200c在Ⅲc期卵巢浆液性囊腺癌中的表达水平显著高于卵巢浆液性囊腺瘤组织,即miR-200c在恶性卵巢癌中的表达高于良性卵巢肿瘤。但也有研究发现[19],高临床分期和发生淋巴转移的上皮性卵巢癌患者血清miR-200c水平低于低临床分期和患非淋巴转移患者。通过目前大多数研究发现,在卵巢癌发生进展中,miR-200c的表达主要是上调的,且呈动态变化,这可能与卵巢上皮细胞具有迁移的特点有关,即卵巢癌早期,卵巢癌细胞发生上皮化,转变为不易迁移的卵巢癌细胞,miR-200c表达上调;当卵巢癌发展到晚期,上皮发生间充质转化,此时miR-200c表达呈低水平。
3.2 miR-200c对卵巢癌侵袭转移的影响 上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)是指上皮细胞通过某些特定程序转变为间质表型细胞,主要特点为E-钙黏蛋白等细胞黏附分子表达的减少、波形蛋白(vimentin)为主的细胞骨架增加,这种生物学过程可以使恶性肿瘤获得较强的侵袭及转移能力。E-钙黏蛋白(E-cadherin,E-cad)的低表达降低了细胞间的紧密联系,导致细胞发生间质化,促进恶性肿瘤的进展。Sulaiman SA等[20]研究发现,miR-200c具有调节细胞的EMT功能,与卵巢癌的侵袭、转移有关。吴海湉等[21]研究发现,过表达miR-200c能够显著抑制卵巢癌细胞株OVCAR3的增殖、侵袭和迁移能力,其认为在卵巢癌的疾病发生发展过程中肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力的提高可能与miR-200c的表达下降有关。Chen D等[22]研究发现,CD117+CD44+卵巢癌干细胞中的miR-200c表达下调,过表达miR-200c后,细胞的侵袭和迁移能力显著降低,且体外动物实验结果也表明,上调miR-200c的表达能够抑制CD117+CD44+卵巢癌干细胞移植瘤的生长和肺转移。目前,miR-200家族存在两个可以与E-cad结合的靶点,锌指转录因子ZEB1和ZEB2,ZEB1/ZEB2与E-cad结合,均可以抑制E-cad表达。鲁艳明等[23]研究发现,上调miR-200c能抑制ES-2细胞的侵袭,促进E-cad和ZEB2的蛋白表达,抑制波形蛋白的表达。Cochrane DR等[24]研究认为,miR-200c低表达会使ZEB1表达异常,从而抑制E-cad;而提升miR-200c浓度可还原E-cad,显著减少迁移和侵袭。恶性肿瘤的侵袭与转移涉及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的破坏,Sun N等[25]研究表明,miR-200c的過表达降低了基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3,MMP3)的表达和蛋白质水平,而MMP3则是促进ECM分解的蛋白酶,这也间接表明miR-200c抑制卵巢癌的转移。总之,miR-200c发挥抑制卵巢癌生长与转移的作用,即miR-200c对卵巢癌患者起保护作用,但miR-200c在卵巢癌患者中表达上调的具体机制还需要进一步研究。
3.3 miR-200c对卵巢癌化疗的影响 目前,晚期卵巢癌的化疗药物主要为铂类+紫衫醇,80%~90%的卵巢癌患者对其敏感,但在治疗过程中发现,最终会因对这些化疗药物产生耐药性而导致肿瘤复发,但其具体的耐药机制尚不明确。Ⅲ类β-微管蛋白(TUBB3)是主要存在于神经元细胞中的微管成分,TUBB3的表达是许多实体瘤中对微管结合化疗药物产生耐药性的普遍机制,Prislei S等[26]研究表明,miR-200c可受到HuR的调控而表达上调,再使下游靶基因TUBB3表达下调,从而增强Hey细胞和HeC50细胞对化疗药物的敏感性。陈志铭等[27]研究表明,过表达miR-200c可以降低卵巢癌细胞株A2780细胞对顺铂的耐药性。刘杰等[28]研究发现,高浓度的miR-200c可以增强卵巢癌对紫衫类化疗药物的敏感性。Gao N等[29]研究发现,中药梓醇可以使OVCAR-3卵巢癌细胞中的miR-200c表达上调,导致细胞中的MMP-2表达下调,从而抑制细胞增殖并加速细胞凋亡,抗miR-200c可促进OVCAR-3细胞中MMP-2的表达,且抗miR-200c可显着降低梓醇对OVCAR-3细胞增殖和凋亡的影响。
4總结
卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势,随着对卵巢癌发病机制和miR-200家族的深入认识,许多与卵巢癌发展及转移、耐药的miRNA被发现和深入研究,其中miR-200c在卵巢癌中的作用值得肯定。miR-200c可以抑制卵巢癌的发展及侵袭,同时增强卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性,降低耐药性,但其对卵巢癌的调节功能较为复杂,受多种因素影响,其表达水平的不一致性及其与作用的矛盾有待进一步研究。而miR-200c应用于卵巢癌的诊断与治疗中仍需要进一步探索。
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收稿日期:2019-10-30;修回日期:2019-11-07
编辑/杜帆