环状RNA在妇科恶性肿瘤中的研究

张晓黎　张颖　陈国通　宋硕

摘要：环状RNA（circRNA）是一类由前体mRNA形成的封闭单链RNA分子，其在物种间具有高稳定性、丰富性和进化保守性。circRNA作为“分子海绵”吸附于miRNA，调控下游靶基因的表达水平，且少数circRNA还可以翻译成肽或蛋白质。研究证实，circRNA在病理状态和特定情况下表达异常，可促进或抑制肿瘤的进展，并有望成为恶性肿瘤的新型诊断标记物、分子治疗靶点和预后评估指标。本文通过对circRNA的分类、主要功能及其与妇科恶性肿瘤的关系作一综述，以期为妇科恶性肿瘤的临床诊治提供参考。

关键词：环状RNA;妇科恶性肿瘤;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌

中图分类号：R737.3                               文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.012

文章编号：1006-1959（2020）03-0038-05

Study of Circular RNA in Gynecological Malignancies

ZHANG Xiao-li1，ZHANG Ying2，CHEN Guo-tong1，SONG Shuo1

（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Department of Gynecology，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000， Guangdong，China）

Abstract：Circular RNA （circRNA） is a type of closed single-stranded RNA molecule formed from precursor mRNA， which has high stability， abundance and evolutionary conservation among species. CircRNA acts as a "molecular sponge" that is adsorbed on miRNAs， and regulates the expression level of downstream target genes. A few circRNAs can also be translated into peptides or proteins. Studies have confirmed that abnormal expression of circRNA in pathological conditions and specific conditions can promote or inhibit tumor progression， and is expected to become a new diagnostic marker， molecular therapeutic target and prognostic indicator for malignant tumors. This article reviews the classification， main functions of circRNA， and their relationship with gynecological malignancies in order to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of gynecological malignancies.

Key words：Circular RNA;Gynecological malignancy;Ovarian cancer;Cervical cancer;Endometrial cancer

环状RNA（circular RNA，circRNA）是由下游3'剪接位点和上游5'剪接位点反向剪接形成的一类共价封闭的单链环状RNA分子[1]。circRNA最早于1976年在仙台病毒中首次被发现[2]，1979年，首次在真核细胞的细胞质中被发现[3]。1980年，Arnberg AC等[4]在酵母的线粒体中也发现了circRNA。circRNA具有真核中丰富，进化上保守，组织特异性表达，高度稳定，可在神经组织中随衰老而累积等特点，且circRNA可以通过竞争剪接方式与其对应的线性RNA产物进行顺式调节[5]。研究显示[6]，circRNA在不同物种中起到miRNA海绵的作用，称之为竞争性内源RNA（ceRNA），能竞争性结合microRNAs（miRNAs），從而调控靶基因的表达。这说明circRNA可能通过竞争性结合疾病相关的miRNA在疾病调控中发挥着非常重要的作用。另研究表明[7]，circRNA在肿瘤分化、及发生进展过程中的基因调控中表现出不可或缺的生物学功能。但其在妇科恶性肿瘤（包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌）中的研究尚处于起步阶段，本文通过对circRNA的分类、主要功能及其与妇科恶性肿瘤的关系作一综述。

1 circRNA的分类

根据circRNA的成环方式，目前主要有四种类型[8-11]：外显子circRNA（ecircRNAs）、环状内含子RNA（CiRNAs）、外显子内含子circRNAs（EIciRNAs）、基因间circRNA或融合circRNAs（f-circRNAs），表明circRNA可源于外显子，也可从编码外显子的过程中派生出来。

2 circRNA的主要功能

随着高通量RNA测序技术的快速发展及生物信息学的大量数据分析，大量研究证实circRNAs具有miRNA海绵功能[12，13]、基因转录调控[14]、与RNA结合蛋白结合[15]以及翻译功能[16，17]，且circRNAs在肿瘤细胞中起着重要作用，可能成为癌症治疗的新生物标志物和治疗靶标[18，19]。

2.1在细胞核内

2.1.1 circRNA调节其亲本基因的转录  一方面，存在于人类细胞核内的ciRNAs及EIciRNAs可以促进亲本基因的转录。Li Z等[10]研究证明了EIciRNAs可通过与POLⅡ、U1 snRNP和亲本基因启动子相互作用而促进亲本基因的转录，并通过U1 snRNP和EIciRNAs间的特定RNA-RNA相互作用实现转录控制的调节策略。另一方面，circRNAs还可能抑制亲本基因的转录。Smid M等[20]研究表明，circRNA（circCNOT2）沉默后影响乳腺癌细胞MCF-7和BT-474的增殖活力，且circCNOT2高表达组患者芳香酶抑制剂（AI）治疗的无进展生存期明显低于低表达组，进一步证明包含起始密码子的circRNA（circCNOT2）可能会影响线性基因的表达，而用来剪接circRNA的线性转录本被迫使用另一个起始密码子进行翻译，导致一些circRNA与其亲本mRNAs的转录呈负相关[20]。提示circRNAs可能会抑制其亲本基因的表达，并在肿瘤的发生发展及治疗中发挥重要作用。

2.1.2 circRNAs调节其线性同源转录本的剪接  circRNA的生物发生和同一宿主基因的线性剪接可通过竞争剪接位点相互调节。Ashwal-Fluss R等[21]在果蝇中发现了第一个参与外显子环化过程的蛋白-剪接因子muscleblind（MBL），在脊椎动物中发现了其同源物muscleblind-like蛋白1（MBNL1），而MBL的第二外显子可以环化形成circRNA（CircMbl），CircMbl及其侧翼内含子可与MBL特异性结合，从而与线性剪接竞争MBL结合位点，影响muscleblind的线性剪接。Conn VM等[22]研究证明，SEPALLATA3（SEP3）基因的第6个外显子形成的circRNA（CircSEP3）序列与亲本DNA序列有重复，可与其亲本基因结合形成一个RNA∶DNA杂合体（R-loop），R-loop的形成可以直接阻断线性同源转录本的转录，同时招募剪切因子引发对SEP3的可变剪切，导致植物开花表型变化。

2.2在细胞质中

2.2.1 circRNA充当miRNA海绵  miRNAs是基因表达的重要转录后调控因子，通过直接碱基配对作用于信使RNA（mRNA）非翻译区内的靶位点。Salmena L等[12]认为不同类型的circRNA分子会争相与miRNA结合，从而减少miRNA对其mRNA目标的抑制作用，这就是circRNA通过ceRNA机制调控亲本基因。ceRNA可以通过应答元件（microRNA response elements，MREs）作为miRNA“分子海绵”与miRNA结合，从而影响miRNA的活性[23]，且该作用在各种肿瘤中均得到了证实[24，25]。

2.2.2 circRNAs结合蛋白发挥作用  circRNAs可以与不同的RNA结合蛋白（RNA binding protein，RBPs）相互作用形成特定的circRNPs，改变RBPs的构象从而发挥调控作用[15]，如CircMbl能与MBL结合，与同源线性剪接竞争MBL结合位点，从而在基因调控中发挥作用[21]。转录因子家族成员FOXO3环化而成的circRNA（circFOXO3）在老年的人体和小鼠心臟组织中均呈高表达，circFOXO3可与抗衰老蛋白ID-1、转录因子E2F1以及抗应激蛋白FAK和HIF1α相互作用[26]。Holdt LM等[27]研究发现，Ink4a/Arf位点（编码细胞周期抑制剂-p16Ink4a以及p53间接激活剂-p19Arf）中的环状反义非编码RNA（circANRIL）可与pescadillo同源物1（pescadillo homologue 1，PES1）结合，通过控制核糖体RNA（rRNA）的成熟和调控动脉粥样硬化形成途径，使其具有动脉粥样硬化保护作用。总之，circRNAs可与RBPs相互结合在疾病的发生发展中发挥作用。

2.2.3 circRNA翻译多肽  Chen CY等[28]研究表明，脑心肌炎病毒（encephalomyocarditis virus，EMCV）中内部核糖体进入位点（internal ribosome entry sites，IRES）元件可直接与起始因子或核糖体结合，从而以不依赖帽的方式在体外驱动人工circRNA的翻译。Tatomer DC等[29]研究发现，通过IRES元件序列可促进起始因子或核糖体与可翻译的circRNA直接结合;除此之外，circ-ZNF609的UTR元件（从终止密码子到起始密码子）可以驱动IRES依赖性的翻译过程[17]。RNA甲基化也可以驱动circRNA翻译成多肽，n6-甲基腺苷（M6A）作为RNA最丰富的碱基修饰，可有效启动人细胞内蛋白质的翻译[30]。其研究通过多核糖体断面图（polysome profiling）、计算预测和质谱分析推测circRNA的M6A驱动翻译是普遍存在的。

2.2.4 circRNAs发挥假基因的功能  Dong R等[31]利用新型计算分析流程（CIRCpseudo）来识别小鼠模式基因组中潜在的圆环RNA衍生假基因，其研究结果首次揭示哺乳动物基因组中蕴含circRNA来源的假基因，其中小鼠circSATB1来源的假基因序列可以与CTCF结合，后者是一种广泛表达的多功能锌指蛋白，具有经典的C2H2型DNA结合结构域。提示circRNA来源的假基因序列具有调控基因表达的潜能，该研究以全新的视角揭示circRNAs可以通过逆转录，并最终作为经过加工的假基因插入宿主基因组进而改变基因组遗传信息以及调控基因表达的潜能。

2.3在细胞外  circRNA因其环状闭合抗RNase的特点，相对于线性RNA而言具有更好的稳定性，分泌到血液、唾液等体液中可作为疾病预测非常好的生物标志物。同时它在某些细胞分泌的外泌体中大量存在，发挥细胞间通信的作用[32，33]。

3 cirRNA与妇科恶性肿瘤的关系

3.1 circRNA与卵巢癌  研究表明[34，35]，circRNAs在卵巢癌组织及正常卵巢组织中存在差异性表达，并且circRNA比其对应的线性mRNA更具多样性。Ahmed I等[36]研究发现，circRNA在原发肿瘤灶中的表达水平也明显高于腹膜及淋巴转移灶，证明了卵巢癌中circRNA具有多样性和差异调控，在与肿瘤发生发展的相关的多种通路（如与增殖、上皮-间充质转化、炎性细胞因子、血管生成途径等信号通路）中，circRNA与mRNA的表达呈负相关。因此，预测这些差异调节的circRNA在卵巢癌进展中具有重要作用。Gao Y等[34]通过对circRNA 1656进行qRT-PCR验证，结果发现其在HGSOC组织和卵巢癌细胞中均表达下调，并与HGSOC的Figo分期有关。猜测circRNA 1656有可能成为HGSOC的一种新的肿瘤标志物。

circRNAs可通过作用于miRNA在卵巢癌的发生发展中发挥作用。Hu J等[37]研究发现，circ-ITCH可通过靶向miR-145/RASA1信号传导从而抑制卵巢癌的进展。Sheng M等[18]通过qRT-PCR检测发现circUBAP2在卵巢癌组织中呈高表达，过表达circUBAP2可以抑制microRNA-144与钙依赖性细胞粘附分子CDH 2结合，从而促进卵巢癌细胞OVCAR3和HO8910的增殖和迁移能力。Chen Q等[38]研究则表明，卵巢癌细胞株SKOV3和A2780中的高表达hsa_CIRC_0061140通过与miR-370/FOXM1轴影响卵巢癌细胞的恶性行为。

除了对肿瘤恶性行为的影响，circRNA在卵巢癌耐药机制中也发挥作用。Zhao Z等[39]研究发现，circRNA Cdr1as在顺铂耐药患者组织和细胞系及血清外泌体中均被下调。过表达CircRNA Cdr1as可抑制卵巢癌细胞增殖，促进顺铂诱导的卵巢癌细胞凋亡。说明CircRNA Cdr1as可通过调节miR-1270/SCAI信号通路影响卵巢癌对顺铂敏感性。

3.2 circRNA与宫颈癌  hsa_circRNA_101996、hsa_circ_0023404、circRNA8924、hsa_circ_0000745在宫颈癌组织中均呈高水平表达。Song T等[40]研究表明，hsa_circRNA_101996的表达水平与TNM分期、肿瘤大小和淋巴结转移呈正相关，其还可充当miR-8075的“分子海绵”，影响Xklp2靶蛋白（TPX2）基因的表达，促进宫颈癌的增殖、迁移和侵袭。Zhang J等[41]研究表明，hsa_circ_0023404结合miR-136促进TFCP2表达来激活宫颈癌中的YAP途径，从而影响宫颈癌细胞的恶性行为。Liu J等[42]研究表明，circRNA8924的高水平表达与肿瘤大小，FIGO分期和肌层浸润有关，其可作为miR-518d-5p/519-5p家族的ceRNA，影响CBX8的mRNA表达，从而促进宫颈癌细胞的恶性生物学行为。Jiao J等[19]利用circRNA微阵列技术发现hsa_circ_0000745在宫颈癌中上调，其表达水平与线性mRNA表达水平正相关，并且在低分化肿瘤或血管/淋巴管浸润的患者的宫颈癌组织中表达上调。沉默hsa_circ_0000745可使E-cadherin（E-cad）表达上调，从而抑制宫颈癌细胞的增殖，迁移和侵袭行为。预测hsa_circ_0000745可作为临床上宫颈癌治疗的候选目标。宫颈癌细胞中显著上调的circRNA-000284[43]与hsa_circ_0000263[44]作为ceRNA，分别通过作用于miR-506/Snail-2轴及 miR-150-5p/MDM4/p53調控网络参与宫颈癌的发展。

circEIF4G2、circ_0067934、hsa_circ_0007534在宫颈癌组织及细胞中的表达水平明显升高。Mao Y等[45]研究表明，circEIF4G2上调可通过miR_218/HOXA1途径促进细胞增殖和迁移，抑制circEIF4G2可抑制宫颈癌细胞的恶性行为，包括细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭;且circEIF4G2表达的增加与宫颈癌患者的不良预后有关。Hu C等[46]研究表明，circ_0067934的表达上调与宫颈癌患者的晚期淋巴结转移和不良预后有关，并可通过miR-545/EIF3C轴影响体外宫颈癌细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭和上皮-间质转化等行为。Rong X等[47]在宫颈癌组织和细胞系（HeLa，SiHa和CaSki）中均发现了表达上调的hsa_circ_0007534，并证明其可作为miR-498的ceRNA，且可通过miR-498/（BMI-1）轴发挥作用;另外体外细胞实验表明沉默hsa_circ_0007534或过表达miR-498可抑制子宫颈癌细胞的增殖和侵袭。

除了上述circRNAs對宫颈癌恶性行为的影响外。Yu D等[48]通过高通量测序，在经过辐射反应的HeLa细胞中发现了16893个circRNA，与对照组相比，有153个差异表达的circRNA，其中76个表达上调，77个表达下调。这种差异性表达提示CircRNA在辐射反应中可能起主要作用，其研究结果可能会对circRNA在HeLa细胞中放射抵抗中发挥的作用有另一种认识，并可能开发新的治疗方法。

3.3 circRNA与子宫内膜癌  目前关于circRNA与子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）的研究较少，Chen BJ等[49]在正常子宫内膜组织及EC组织中各检测到21340个、14707个circRNAs，发现EC中circRNA的总体丰度低于正常子宫内膜，且同一基因（如DMD基因）在EC组织与正常组织中产生的circRNA数量存在差异。该研究还在正常子宫内膜组织及EC组织分别发现了280个及123个基因，这些基因均可产生10个以上的circRNA，可代表了circRNA热点基因，而circRNA在癌症中的功能意义尚待确定，但其可以作为诊断EC或监视EC进展的潜在生物标志物。细胞外囊泡（extra cellular vesicles，EVS）是从多种细胞分泌出的膜性囊泡，通过转运细胞内物质协助细胞间通讯，不同RNA可通过细胞外囊泡在细胞间转移。Li Y等[32]研究表明，CircRNAs在外泌体中具有丰富和稳定的特性。Xu H等[33]研究发现，子宫内膜癌患者血清中EVS浓度高于健康对照组，从EVS中提取RNA，并进行RNA测序得到209个上调的circRNA和66个下调的circRNAs;KEGG分析表明，差异表达的circRNA在5条信号通路中富集，其中纤维连接蛋白1（FN1）和人α-辅肌动蛋白4（ACTN 4）可与大多数的通路相互连通作用，提示这两个基因及相关的circRNAs在子宫内膜癌中发挥重要的作用。EVS作为癌细胞与微环境之间的中介分子，在癌细胞微环境中起到信号传导作用，也可通过携带circRNA直接或间接调控肿瘤相关基因的表达。因此，进一步研究这些EV携带的circRNA的作用，将有助于揭示肿瘤侵袭和转移的潜在机制，并为预测子宫内膜癌的发生、转移和预后提供新的生物标志物。

4总结

测序手段的改善及生物信息的发展使circRNA的相关研究取得了很大的进展，但目前关于circRNAs与妇科肿瘤的研究主要集中在circRNAs作为ceRNA的功能方面，关于circRNAs的生物发生和其在肿瘤中的功能的许多问题仍未得到解决，如circRNA水平与其相应的mRNA之间的联系，不同肿瘤细胞类型和组织circRNA的表达与线性转录物的表达关系，circRNA的降解途径，出核机制以及其在人体各种体液中的表达情况及其作为基本生物标志物的潜在功能，放化疗后肿瘤细胞与组织中circRNAs的改变等都有待进一步深入研究。

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收稿日期：2019-11-05;修回日期：2019-11-15

編辑/杜帆