脑出血患者神经内分泌因子表达水平与脑出血量及认知功能相关性研究*

黄亮星，贺东红

陕西省榆林市第二医院神经内科(榆林719000)

脑出血(Cerebral hemorrhage，CH)是神经内科常见占位性病变，通常具有起病急、进展快、致残和病死率高等特点。多数CH患者治疗后仍会残留有严重的神经功能损伤，出现运动和(或)认知功能障碍，严重影响中老年人群生存质量。神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific endase，NSE) 是一种存在于神经内分泌组织和神经组织中的烯醇化酶类分子，可作为反应机体神经元和神经内分泌细胞功能损伤程度的良好指标。胰岛素生长因子-Ⅰ(Insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)是一类具有促生长作用的多肽分子，参与神经元细胞增殖、分化及修复功能，血浆水平可反映脑神经损伤状况[1-2]。Tau蛋白是一种存在于脑神经元轴突和周围神经系统中，促进微管蛋白组装、稳定微管结构的蛋白，可反映脑神经元及轴突受损状况[3]。视锥蛋白样蛋白-1(Visinin-like protein-1，VILIP-1)主要表达于脑神经细胞胞质蛋白， 被认为是神经退行性病变的潜在标志物[4]。本研究通过观察分析CH患者神经内分泌因子NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平变化与其出血量及认知功能的相关性，以期为CH患者预后改善提供新思路。

资料与方法

1 一般资料 选择2017年8月至2019年8月本院神经内科收治的125例CH患者为研究组，同期入院接受常规体检的50例健康志愿者为对照组。病例纳入标准：符合中华医学会修订的《各类脑血管疾病诊断要点》[5]中相关标准，且经颅脑CT等影像学检查证实；入院时病程<24 h。对照组男31例，女19例；年龄48～81岁，平均(63.05±10.47)岁。研究组男74例，女51例；年龄46～80岁，平均(63.23±10.41)岁。两组基础资料间比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间研究具有可比性。

2 研究方法

2.1 血清神经内分泌因子测定：研究组均在发病后24 h内抽取其空腹状态下静脉血样，对照组在体检次日清晨抽取空腹状态下静脉血样，用于神经内分泌因子测定：NSE测定选择罗氏电化学发光法；IGF-Ⅰ测定采用免疫放射法；Tau蛋白和VILIP-1测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附法。所用试剂盒均购自于北京嘉美纽诺生物科技有限公司，测定过程严格参照试剂盒说明书进行。

2.2 出血量计算：依据研究组入院时颅脑CT影像学资料，以多田氏公式，即A×B×C×π/6(A血肿最大长径、B最大横径、C血肿层面数)，计算血肿体积(脑出血量)。依据出血量将研究组分为少量出血(<15 ml，47例)、中度出血(15～30 ml，43例)、大量出血(>30 ml，35例)。

2.3 认知功能评估：治疗后颅脑CT复查显示血肿均完全清除。采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，从视空间、注意力、定向力、抽象、执行力、语言、命名、延迟回忆等方面评估患者认知功能，总分30分，大学及以上<26分、中学及以下<25分为认知功能障碍。依据评分结果将患者分为CI组(认知功能障碍，44例)和NCI组(非认知功能障碍，81例)。

2.4 相关性分析：对比不同分组条件下各组受试者血清神经内分泌因子水平变化情况。

结 果

1 研究组和对照组神经内分泌因子水平比较 见表1。与对照组比，研究组NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平均明显升高(P<0.05)，IGF-Ⅰ水平明显下降(P<0.05)。

2 神经内分泌因子水平与脑出血量的相关性 见表2、表3。不同出血量患者NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平间差异均具有统计学意义(P<0.01)。中度出血者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于少量出血者，大量出血者高于中度出血者(P<0.01)；中度出血者血清IGF-Ⅰ显著低于少量出血者，大量出血者显著低于中度出血者(P<0.05)。血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平与脑出血量呈现显著正相关，IGF-Ⅰ水平与脑出血量呈现显著负相关(P<0.05)。

表1两组神经内分泌因子水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05

表2不同出血量CH患者神经内分泌因子表达情况

注：与少量出血者比，*P<0.05；与中度出血者比，#P<0.05

表3神经内分泌因子水平与脑出血量的相关性

3 神经内分泌因子水平与认知功能相关性分析见表4、表5。CI组血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于NCI组患者，IGF-Ⅰ水平低于NCI组患者(P<0.01)。患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平与治疗后MoCA评分呈现显著负相关，IGF-Ⅰ水平与MoCA评分呈现显著正相关(P<0.01)。

表4NCI组和CI组患者血清神经内分泌因子水平比较

注：与对照组比，*P<0.01

表5神经内分泌因子水平与MoCA评分相关性

讨 论

正常生理条件下，NSE分布于神经内分泌细胞和神经元中，但神经受损是则被释放入血液中，导致血清NSE水平上升，故可通过测定其血清表达水平，反应机体神经系统损伤情况[6]。袁林等[7]在新生儿胆红素脑病(Newborn bilirubin encephalopathy，NBE)诊断分析中发现，血清NSE在NBE诊断中灵敏度达72.2%，特异度为93.1%，可作为NBE早期诊断指标；李旗[8]在高血压脑出血认知功能分析中发现，高血压脑出血患者NIHSS评分越高，血清NSE水平越高，认知功能障碍者显著高于非认知障碍者。IGF-Ⅰ是一种结构类似于胰岛素的单链多肽，正常成熟脑组织神经胶质细胞和神经元均可表达，参与神经元增殖分化、修复生长，维持并调节神经功能。此外，在应激状态下，IGF-Ⅰ还可通过抑制机体蛋白质降解，调节血糖水平，缓解高氨基酸或高血糖对脑神经的毒性损伤，发挥神经功能保护作用。相关研究显示，缺血性脑病患者体内IGF-Ⅰ表达水平明显降低，且神经损伤越重，其下降越明显[9-10]。Tau 蛋白是促进微管蛋白组装，稳定微管结构的神经细胞分泌蛋白。研究显示，中枢神经系统病变患者血液中Tau蛋白会出现不同程度上升，且其水平与神经损伤呈正相关[11]。郝璞珩等分析显示，入院时CH患者高Tau蛋白是预后不良的强预测因子[12]。CH急性期血肿会对脑组织产生压迫，加之氧自由基和炎症介质的大量释放，导致血-脑屏障发生改变，进而引发脑组织缺血血样、脑水肿等病理改变，引起神经元和神经胶质细胞凋亡，Tau蛋白释放。VILIP-1是主要由于脑神经细胞分泌的，参与神经元该依赖性信号传导的胞质蛋白。因表达VILIP-1的细胞易受神经毒性损伤，故被认为是脑损伤和几类神经退行性病变的潜在标志物[13]。王茂松等[14]分析显示，VILIP-1在脑卒中后认知功能障碍患者体内表达上升，是认知功能障碍的独立危险因素。

本研究结果显示，CH患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平均明显高于健康人群，IGF-Ⅰ水平显著低于健康人群。提示，CH可造成神经能损伤[15]。出血量越大，血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1表达水平越高，IGF-Ⅰ表达水平越低，NSE、Tau蛋白、VILIP-1表达水平与脑出血量呈现显著正相关，水平与脑出血量呈现显著负相关。表明，NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平可作为预测CH患者脑出血量和神经系统损伤程度的生物学指标。MoCA在CH认知功能障碍评估中具有良好可信度和敏感性。本研究结果显示，治疗后44例患者出现认知功能障碍，发生率达35.2%；CH患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平与治疗后MoCA评分呈现显著负相关，IGF-Ⅰ水平与之呈现显著正相关；认知功能障碍患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于非认知功能障碍者，IGF-Ⅰ水平低于非认知功能障碍者。表明，脑损伤越重，患者越容易发生认知功能损伤。

综上所述，CH患者高血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平，低水平IGF-Ⅰ与其脑出血量和出血后认知功能障碍发生存在相关性，可作为病情及出血后认知功能障碍早期诊断的可靠因子。