轻微肝性脑病患者静息状态下脑功能小世界网络属性

王晓艳，王鹏程，宫鲁艺

山东第一医科大学（山东省医学科学院）放射学院，山东泰安271016

前言

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损伤，多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的轻微肝性脑病（Minimal Hepatic Encephalopathy,MHE），其在整个肝硬化病程中发生率为30%～84%［1-3］。MHE 是指各种慢性肝病患者无明显脑病症状和生化异常，但用精细的智力试验或神经电生理等技术发现智力、神经、精神异常而诊断的脑病［4-5］。随着对MHE 研究的逐步深入，发现其注意力、应急能力及操作能力均有所减弱，从事高空作业、驾驶或机械操作等工作时易发生意外事件。如不及时给予有效干预，MHE 可进展为症状型肝性脑病，甚至危及患者生命［6-7］。因此，早期发现和及时治疗MHE在临床工作中较为重要。但至今为止临床方面没有找到确诊MHE的统一标准，目前诊断MHE较为常用的方法包括神经心理测试、神经生理检查及影像学检查等［8-10］。

近年来，静息态功能磁共振技术以其简单、无创、无放射性、时间空间分辨率高等优点作为一种新的影像学技术被广泛应用于多种脑疾病的研究［11-13］。但前期对于MHE的研究主要集中在局部脑功能的改变或以种子点为兴趣点的局部网络研究［14-16］。大脑作为一个复杂的系统，由数以千亿的神经元连接而成，任何一项活动都是由多个脑区相互协调、共同配合完成的。把大脑作为一个整体，将复杂网络理论研究应用其中对于我们认识大脑、理解大脑的行为具有非常重要的意义。复杂网络中的小世界网络具有较小的平均路径和较大的聚类系数，近几年在脑疾病以及脑认知方面的研究引起了人们的广泛关注。许多研究已经证明正常人（Normal Controls,NC）和一些精神神经疾病患者相比，精神神经疾病患者的小世界脑网络的小世界参数会发生巨大的改变［17-19］。本研究利用静息态功能磁共振技术及研究复杂网络理论的图论方法作为工具，旨在探讨MHE患者脑功能网络是否具有小世界属性，以及与NC 脑网络的小世界属性相比其小世界属性是否有改变，以期寻找MHE患者认知功能变化即神经测试异常的潜在机制，为临床研究提供帮助。

1 材料与方法

1.1 数据收集

本研究所用数据为53 名扫描合格的被试（临床已经确诊的32名MHE患者，21名NC）。两组被试的人口学数据在年龄、性别、受教育年限等均无统计学差异（P＞0.05），认知评分也无显著差异。对所有被试进行静息态功能磁共振大脑扫描，以获取大脑图像的bold 数据。扫描过程要求所有被试平躺、全身放松、闭眼、保持清醒但不要乱想，不执行任何任务（排除由于其他原因造成的脑功能变化）。功能磁共振影像扫描参数如表1所示。

1.2 数据处理

利用Gretna 软件包和spm8 在Matlab2012b 平台上对数据进行预处理和处理。预处理过程主要包括数据格式转换、去除前8 个时间点、头动校正、滤波、平滑及去线性漂移。对预处理完的数据进行网络构建并分析。首先采用由蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Ⅰnstitute, MNⅠ）解剖学自动标记AAL脑模板（Anatomical Automatic Labeling Template）将预处理后的大脑图像划分为90 个脑区，每个脑区代表一个节点，节点的值用相应脑区内体素bold 信号的算数平均值代替。脑区与脑区之间的相互作用用节点与节点之间相关数据计算出的皮尔森相关系数表示，这样可以得到一个90×90的相关矩阵，矩阵元素即为相关系数。通过对相关矩阵进行Fisher-z 变换，可以得到一个满足正态分布的相关矩阵，随后采用这一矩阵进行分析。选取一个阈值对相关Z矩阵进行二值化处理得到一个二值化的网络连接矩阵，矩阵中元素1 代表有连接，0 代表无连接，通过计算不同阈值下的小世界网络特征参数如聚类系数Cp、最短路径长度Lp 及小世界参数γ、δ、λ 以及Cp、Lp在整个阈值下的面积ACp、ALp等参数来比较MHE 患者与NC 在小世界脑网络中是否具有显著差异（P＜0.05 表示有统计学差异），从而获得MHE 患者患病的脑功能网络的影像学标记。

2 结果

图1给出了MHE患者组与NC组90×90的脑网络连接系数矩阵图。本研究以网络稀疏度为阈值（取值范围为0.05～0.50，以0.05为步长）计算MHE患者组和NC组的γ、δ、λ、Cp、Lp以及ACp、ALp。在所选取的网络稀疏度范围内，MHE组与NC组的脑功能网络均具有小世界拓扑属性，即γ＞＞1、λ≈1、σ＞＞1。通过计算发现若在皮尔森相关系数矩阵中只取正的相关系数并进行Fisher-z变换，那么在所选取的阈值范围内两者的上述值均无显著的统计学差异；若在皮尔森相关系数矩阵中取相关系数的绝对值并进行Fisher-z变换，两者的γ在0.30～0.40阈值范围内有显著统计学差异（P＜0.05）。图2～图6 给出了MHE 患者与NC 组δ、λ、Cp、Lp 以及ACp、ALp随网络稀疏度变化的情况。

图1 MHE组与NC组脑功能网络连接矩阵图Fig.1 Brain function network connection matrix in minimal hepatic encephalopathy (MHE)group and normal control(NC)group

图2 MHE组与NC组Cp和ACp的比较Fig.2 Comparison of Cp and ACp between MHE group and NC group

图3 MHE组与NC组Lp和ALp的比较Fig.3 Comparison of Lp and ALp between MHE group and NC group

图4 MHE组与NC组小世界网络γ系数的比较Fig.4 Comparison of γ parameter between MHE group and NC group

从图2 可以看出MHE 组的Cp 要小于NC 组，说明MHE组患者局部处理信息的能力已经变弱。从图3可以看出，MHE患者组的Lp值先增大再减小，增大可能是由于MHE 患者组负性情感加工过剩所致，减小说明MHE 组全局传输效率变低。图4～图6 为MHE 组与NC 组小世界网络参数的比较：γ 在网络稀疏度为0.35 时两组存在显著的统计学差异（P=0.038），在稀疏度为0.30 和0.40 时，P值在临界点上，分别为0.049、0.056；γ 和λ 为标准化后的聚类系数和特征路径长度，两组相比MHE 患者组的γ、λ、δ 值均低于健康对照组，并且γ值在网络稀疏度为0.30～0.40时有统计学差异（P＜0.05）。

图5 MHE组与NC组小世界网络λ系数的比较Fig.5 Comparison of λ parameter between MHE group and NC group

图6 MHE组与NC组小世界网络δ系数的比较Fig.6 Comparison of δ parameter between MHE group and NC group

3 讨论

本研究用图论方法研究MHE 患者与NC 之间小世界脑功能网络属性的改变。从研究结果可以看出两组被试的小世界参数δ均大于1，符合小世界属性，说明从总体上来说两组的脑功能网络处于平衡状态，脑功能没有出现较大的问题。Lp 值表示的是全局网络的连通效果，它是网络中所有节点到其它节点所需的最短路径平均之后的效果，Lp 越大表示全局传输效率越高；Cp表示的是局部网络的聚类情况，其值越大表示局部信息传递越快，处理信息的能力越强。结果表明MHE患者的脑网络虽然仍然满足小世界网络这一网络特征，但与NC 组相比已经发生了变化，说明MHE患者的脑功能网络已经遭到了破坏，其脑网络有向“随机网络”变化的趋势，这为寻找MHE患者认知功能变化的潜在机制提供了新思路。