静息态功能磁共振在中医偏头痛研究中的应用进展

张继伟 吴宏赟

[摘要] 偏头痛是常见的原发性头痛，表现为中重度、搏动性头痛，严重影响患者生活质量，给社会医疗带来沉重经济负担。静息态功能磁共振（rs-fMRI）是基于血氧水平依赖机制的功能磁共振成像技术，可以无创地反映活体脑功能，尤其适用于中医客观化研究。本文梳理了近年rs-fMRI在中医偏头痛病机、证候、治疗中的研究，为rs-fMRI作为客观化生物标志物应用于中医偏头痛病机探索、证候诊断与鉴别诊断、疗效机制等研究提供相应的研究基础。

[关键词] 偏头痛;静息态;功能磁共振;血氧水平依赖;局部一致性

[中图分类号] R747.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（b）-0027-04

Advances in the application of rs-fMRI in the study of migraine in traditional Chinese medicine

ZHANG Jiwei1   WU Hongyun2

1.College of Acupuncture and Massage， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan   250014， China; 2.the 3th Encephalopathy Department， the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan   250014， China

[Abstract] Migraine is a common primary headache， characterized by moderate and severe throbbing headache， which seriously affects patients′ quality of life and brings heavy economic burden to social medical system. Resting-state functional magnetic resonance （rs-fMRI） is a fMRI technology based on the blood-oxygen level dependent mechanism， which can reflect the living brain function without any trauma， especially suitable for the objective study of traditional Chinese medicine. This paper reviewes the research on rs-fMRI in pathogenesis， syndrome and treatment of traditional Chinese medicine migraine in recent years， and build up a theoritic basis for the application of rs-fMRI as an objective biomarker in the exploration of pathogenesis of migraine， in order to explore the syndrome diagnosis， differential diagnosis， therapeutic mechanism and other studies in traditional Chinese medicine.

[Key words] Migraine; Resting-state; Functional magnetic resonance imaging; Blood-oxygen level dependent; Regional homogeneity

偏頭痛是一种常见的原发性头痛，以偏侧颞部中重度搏动性头痛为主，常常伴有恶心和/或呕吐、畏光和畏声等症状。偏头痛发病率高，给患者和社会造成很大的经济负担，在致残性疾病中排在第七位[1]，其中最常见并且研究最多的类型是无先兆偏头痛（migraine without aura，MO）。大脑功能障碍与偏头痛发病机制的关系尚不清楚，缺少大样本的纵向队列研究对其进行阐述[2]。

静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以无创地在活体观察脑功能情况，尤其适合观察偏头痛患者脑功能障碍情况[3]，中医治疗偏头痛的作用机制也在研究之中。rs-fMRI是基于血氧水平依赖（blood-oxygen level dependent，BOLD）的变化来间接反映神经元活动。由于rs-fMRI操作方便、准确性高、可重复性好，近年来发展较快，产生了多种数据处理方法，常用的方法包括低频振幅、功能连接（functional connectivity，FC）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、独立成分分析（independent component analysis，ICA）、小世界网络分析、时间聚类分析等[4-9]。不同数据处理方法各有特色，根据研究目的和数据特点选择。本文就rs-fMRI在中医偏头痛研究中的应用现况作一综述。

1 基于rs-fMRI对偏头痛病机新认识

偏头痛病机一般从外感、内伤两个方面认识，基于rs-fMRI显示偏头痛患者脑功能改变可以探索一些隐藏病机。王玭等[10]基于脑fMRI研究提出了对偏头痛病机的新认识，脾胃虚弱、肝脾胃失调是偏头痛核心病机，治疗偏头痛从整体观念和脏腑辨证出发，提出解郁和中、调畅肝脾胃气机辨治偏头痛，临床中运用自拟解郁和中汤（白术、茯苓、陈皮、法半夏、延胡索、鸭脚艾、乌药、桂枝、白芍、石菖蒲、甘草），脏腑同调兼顾配合心理疏导、精神安慰等心身并治之法，临床获效满意。由于脑功能的整体性和复杂性，同一脑区可以参与不同病理生理机制。因此，在中医理论指导下采用rs-fMRI探索偏头痛病机才具有临床实践价值。

2 rs-fMRI在偏头痛证候研究中的应用

2.1 单一证候脑功能特点

中医证候客观化研究是目前的难点和热点，应当从中医整体性出发，多学科交叉共同参与[11]。风火候是临床最常见的偏头痛证候，疼痛程度重，rs-fMRI扫描后采用ReHo和FC分析数据，结果显示边缘系统部分脑区功能异常，并且这些脑区又分别与多个脑区间FC增强或减弱[12]。说明偏头痛风火候患者存在脑功能异常，该异常能否作为风火候的客观化诊断依据仍需要更深入探索，但是中医证候学研究与rs-fMRI影像技术相结合为证候客观化提供了一个很好的实例。

2.2 不同证型间脑功能差异

单一证候存在脑功能异常，不同证候之间是否存在差异？针对偏头痛不同证候脑功能的研究[13-14]发现，各证候间存在脑区激活或抑制的区别。提示不同证候之间存在脑功能差异，这种差异可认为是中医证候诊断和鉴别诊断依据的补充，有助于提升辨证准确性和客观性，为增强临床论治偏头痛疗效提供助力。

但是，中医证候的复杂性延迟了此类研究结果的临床实际应用。证候兼夹、证候演化使得脑功能改变与临床表现难以一一对应。基于证素进行rs-fMRI研究可能是下一步研究重点。

3 rs-fMRI在偏头痛针刺研究中的应用

针刺治疗偏头痛效果显著。rs-fMRI可以提供受试者的自身前后对照、不同时间组间的横向比较资料，因此在针灸治疗偏头痛中枢机制的研究中应用rs-fMRI可以获得更加豐富的试验资料[15]，应用越来越广泛。

3.1 针刺偏头痛疗效中枢机制研究

经络“内属于腑脏，外络于肢节”[16]，将人体连成一个有机整体。针刺治疗偏头痛，发挥“凡刺之道，气调而止”[16]的治疗作用，必然存在脑功能改变，即针刺疗效的中枢机制。

既往针刺镇痛机制多来源于动物实验或人体的电生理、递质水平改变，rs-fMRI无创地反映脑功能的优势使得在活体、多次进行针刺镇痛中枢机制研究成为现实。偏头痛疼痛部位多位于颞侧，为少阳经脉分布区域，故针刺治疗多取穴少阳经。取穴少阳经起效的中枢机制关键区域为疼痛矩阵[17]，对脑岛区功能具有动态调节作用，并且脑岛区ReHo改变值与临床头痛强度的改善值呈明显的负相关，将针刺少阳经穴治疗偏头痛的中枢机制精确定位于脑岛[18]。而临床症状与脑功能相关性分析发现，部分额颞叶脑区与针刺前发作持续时间呈正相关，在治疗后则与头痛发作持续时间显著相关[19]，说明不仅仅是头痛强度影响脑功能，头痛持续时间等疼痛特点也会影响针刺治疗偏头痛的中枢机制。

默认网络在针灸镇痛的中枢效应机制研究方面具有重要意义。张勇[20]发现MO患者存在默认网络相关脑区FC显著减低，经过4周针刺治疗后，双侧扣带回、楔前叶、顶下小叶、内侧额叶、颞叶等脑区的FC较治疗前显著升高，与健康受试者比较仍有减低，但减低的程度明显变小。由于默认网络是人脑在未执行任务时的活跃区域，该研究提示针刺可以提高MO患者全脑网络连接功能，为针刺改善偏头痛患者生活质量提供依据。

3.2 针刺特定穴位的脑功能研究

偏头痛多从少阳经论治，针灸治疗偏头痛的文献统计显示足少阳胆经穴位选用频率最高[21]。足临泣穴属于足少阳胆经“输穴”，又为“八脉交会穴”，是治疗偏头痛的常用穴位。MO患者较健康对照者默认网络相关部分脑区的FC减低，经过针刺足临泣后，针刺即刻效应表现为多个脑区的FC增强，没有出现FC减低的脑区[22];进一步研究[23]发现MO患者右侧额顶网络到默认模式网络的因果效应连接显著增强;与健康受试者比较，右侧额顶网络到默认模式网络的因果效应连接显著增强。说明长期疼痛刺激使脑功能网络发生特征性改变，针刺即刻效应表现为正向调节，存在“调其偏性”的作用。

3.3 针刺不同穴位的脑功能改变

董习林[24]对比针刺双侧风池、外关、阳陵泉、丘墟与针刺双侧耳和髎、大陵、光明、太白治疗偏头痛疗效，两组均能改善偏头痛患者的头痛次数、头痛平均持续时间、头痛强度、伴随症状等临床症状，但前者对平均持续时间的改善优于后者，这可能与前者治疗特异引起的脑干、丘脑的Reho增高有关。结合患者临床症状改变，考虑疗效差异与偏头痛患者与内、外侧痛觉系统的调节有关。

经穴和非经穴是否存在功能差异是目前研究的重点。小样本研究[25]显示针刺经穴（双侧风池、角孙、外关、丘墟）与非穴位点都有预防性治疗偏头痛作用，但未能证实针刺经穴与非穴存在效应差异，但针刺经穴引起更多与疼痛相关脑区的联系以及FC增强，说明了经穴对于中枢机制的调节作用有优于非穴的趋势，经穴有一定的特异性。

3.4 针刺的即刻效应与累积效应

针刺具有镇痛即刻作用[26]，并且具有良好的后遗效应和累积效应[27]，重复针刺治疗累积效应明显。吴福梅[28]针刺偏头痛患者右侧少阳经穴丘墟，结果显示即刻效应和累积效应可实现共同调节偏头痛患者的内侧痛觉系统相关脑区脑功能活动的局部一致性。针刺即刻即有痛觉外侧传导系统和内侧传导系统功能改变，累积效应具有巩固即刻疗效的作用[29]，促使疗效稳定，预防MO发作，取得较好的长期效果。

4 rs-fMRI与临床疗效相关性研究

汪杏[30]针刺风池（双）、率谷（双）、三阴交（双）、内关（双）、太冲（双）治疗月经性偏头痛，治疗前后进行rs-fMRI扫描。以楔前叶为感兴趣区，发现相应FC改变。这些FC与视觉模拟评分（VAS）相关性分析显示，针刺经穴后楔前叶-额中回FC的变化与VAS的改善呈负相关，楔前叶-尾状核FC的变化与VAS的改善呈负相关。而将ReHo改变的脑区与生存质量进行相关性分析[31]发现，偏头痛风火候患者生存质量计分低于对照组，左侧边缘叶ReHo值与WHOQOL-BREF生理领域得分呈显著正相关。意味着偏头痛风火候患者普遍生存质量偏低，偏头痛引起的患者生理领域生存质量的下降可能与边缘系统相关。

通过对rs-fMRI与临床疗效或评估量表相关性研究，有助于理解偏头痛各种临床特征与人脑功能连接组各种特性之间的关系，指导理解偏头痛表现出的行为异常的底层神经功能机制。

5 讨论

综合上述文献，目前rs-fMRI在中医偏头痛研究中已经取得很多成果，但研究本身也存在不足：①诊断标准应统一。现有研究多数采用《国际头痛疾病分类》（International Classification of Headache Disorders，ICHD），个别研究未使用最新版本。ICHD第一版在1988年公布，2004年正式发表第2版，2013年公布ICHD-3beta版，经临床测试后于2018年在《Cephalagia》杂志上正式发表[32]。②明确偏头痛类型。ICHD-3中，偏头痛分为MO、有先兆偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、很可能的偏头痛和可能与偏头痛相关的周期综合征六类。提示偏头痛可能存在不同发病机制，不同类型之间脑功能改变是有区别的[33]，rs-fMRI研究应明确偏头痛具体类型。③明确扫描时头痛发作情况。头痛发作必然引起疼痛相关脑区功能异常，因此在发作期和发作间期脑区功能必然存在差异。由于患者发作期间行fMRI困难，故静息态研究多在发作间期进行fMRI扫描，下一步应尽可能采集头痛发作期rs-fMRI数据，更好地理解偏头痛发病机制。④扩大应用范围。rs-fMRI在中医偏头痛领域主要用于针灸相关研究，少量用于证型研究，今后应加强在中药治疗、预防领域的应用，促进中醫疗效指标客观化发展。⑤联合多种数据分析方法。上述文献多采用ReHo分析，而多种分析方法联用是趋势。如先用ReHo或ICA方法找出种子点，然后以种子点作为感兴趣区进行基于种子点的分析[12，34]。⑥形成生物标志物。一般来说，生物标志物应具备客观测量与评估正常的生物学过程、病理过程、治疗干预前后的药理学效应的特征[35]。rs-fMRI扫描受到扫描设备、受试者精神状态、扫描噪音、后期处理方法多种因素影响，敏感性和特异性有待提高。下一步可以从规范扫描参数、扫描环境、制作活体个体脑图谱、研究更精准算法等多个方面，提高个体扫描数据的敏感性和特异性，实现将rs-fMRI作为生物标志物应用于中医偏头痛诊疗过程。

综上所述，rs-fMRI已应用于偏头痛中医病机探讨、证候辨识、针刺疗效机制多个方面研究。随着研究的进一步深入，rs-fMR将为中医客观化提供强有力证据。

[参考文献]

[1]  Vos T，Allen C，Arora M，et al. Global，regional，and national incidence，prevalence，and years lived with disability for 310 diseases and injuries，1990-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 [J]. Lancet，2016，388（10053）：1545-1602.

[2]  代林泉，王静杰，李咏梅，等.偏头痛的多模态MRI研究进展[J].磁共振成像，2019，10（5）：384-387.

[3]  吴宏赟，张思硕，彭伟.偏头痛静息态功能磁共振局部一致性分析[J].中国医药导报，2014，11（24）：41-43.

[4]  Zou QH，Zhu CZ，Yang Y，et al. An improved approach to detection of amplitude of low-frequency fluctuation（ALFF） for resting-state fMRI：Fractional ALFF [J]. J Neurosci Methods，2008，172（1）：137-141.

[5]  Wens V，Marty B，Mary A，et al. A geometric correction scheme for spatial leakage effects in MEG/EEG seed-based functional connectivity mapping [J]. Human Brain Mapping，2015，36（11）：4604-4621.

[6]  Zang YF，Jing T，Lu Y，et al. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis [J]. Neuroimage，2004，22（1）：394-400.

[7]  Vigário R，S？覿rel？覿 J，Jousm？覿ki V，et al. Independent component approach to the analysis of EEG and MEG recordings [J]. IEEE Trans Biomed Eng，2000，47（5）：589-593.

[8]  Eguiluz VM，Chialvo DR，Cecchi GA，et al. Scale-free brain functional networks [J]. Phys Rev Lett，2005，94：018102.

[9]  Morgan VL，Price RR，Arain A，et al. Resting functional MRI with temporal clustering analysis for localization of epileptic activity without EEG [J]. Neuroimage，2004，21（1）：473-481.

[10]  王玭，华荣.基于脑fMRI对偏头痛再认识及解郁和中法辨治偏头痛经验[J].湖南中医药大学学报，2018，38（9）：1028-1031.

[11]  赵瑜，彭景华，冯琴，等.中医证候客观化研究进展[J].中华中医药杂志，2011，26（11）：2638-2641.

[12]  吴宏赟，梁延琛，侯金萍，等.偏头痛风火候患者静息状态下脑功能连接的初步探讨[J].中国中西医结合影像学杂志，2017，15（5）：515-519.

[13]  王玲娜，田燕梅，张阳，等.肝阳上亢证及痰浊上扰证无先兆偏头痛患者静息态功能磁共振显像差异[J/OL].中国中西医结合杂志：1-4.

[14]  彭飞，张惊雷，苏子华，等.静息态功能磁共振在高血压偏头痛肝阳上亢证候分型中的研究价值[J].影像研究与医学应用，2019，3（3）：179-181.

[15]  兰蕾，曾芳，刘旭光，等.脑成像技术在针灸治疗偏头痛研究中的应用思考[J].辽宁中医杂志，2010，37（4）：640-641.

[16]  田代华，刘更生.灵枢经[M].北京：人民卫生出版社，2005.

[17]  董明凯.针刺少阳经穴对偏头痛患者疼痛矩阵相关脑区局部一致性的影响[D].成都：成都中医药大学，2012.

[18]  张宇叶.针刺少阳经穴治疗偏头痛的中枢响应机制硏究[D].成都：成都中医药大学，2016.

[19]  李匡时.基于PLS法对于针刺治疗无先兆偏头痛机制的功能磁共振研究[D].北京：北京中医药大学，2015.

[20]  张勇.针刺治疗对无先兆偏头痛患者默认模式网络影响的功能磁共振研究[D].北京：北京中医药大学，2014.

[21]  王丹，文亚，文玉茵，等.针刺预防性治疗偏头痛选穴现状及思考[J].辽宁中医药大学学报，2018，20（12）：104-107.

[22]  任毅.针剌足临泣对无先兆偏头痛患者默认模式网络影响的功能磁共振研究[D].北京：北京中医药大学，2014.

[23]  宁艳哲.基于磁共振静息态的针刺足临泣对偏头痛疼痛相关脑网络影响的研究[D].北京：北京中医药大学，2017.

[24]  董习林.基于静息态观察针刺不同组穴对偏头痛患者大脑局部一致性影响的研究[D].成都：成都中医药大学，2013.

[25]  蒋萃.针刺经穴与非穴治疗偏头痛的效应及功能磁共振成像研究[D].成都：成都中医药大学，2011.

[26]  陈永斌，吳海标，何玮，等.针刺新设穴治疗神经根型颈椎病颈痛即时镇痛效果的临床观察[J].中医外治杂志，2019，28（3）：49-50.

[27]  刘俊岭.针刺累积性镇痛效应与其调节海马-下丘脑神经细胞突触可塑性变化机制的研究[A].世界针灸学会联合会、中国中医科学院.世界针灸学会联合会第八届会员大会暨世界针灸大会[C].世界针灸学会联合会、中国中医科学院，2013：1.

[28]  吴福梅.针刺少阳经腧穴治疗偏头痛即时效应和累积效应的大脑局部一致性研究[D].成都：成都中医药大学，2013.

[29]  谢文源.基于脑fMRI评价平衡针灸治疗无先兆偏头痛的镇痛效应[D].广州：广州中医药大学，2016.

[30]  汪杏.基于静息态fMRI研究针刺对月经性偏头痛患者楔前叶脑功能连接网络的影响[D].成都：成都中医药大学，2017.

[31]  李春林，吴宏赟，霍勇军.静息状态下偏头痛风火候患者fMRI局部一致性与生存质量的相关性研究[J].中国中西医结合影像学杂志，2017，15（4）：387-391.

[32]  Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders，3rd edition [J]. Cephalalgia，2018， 38（1）：1-211.

[33]  张茜，王志红，张阳，等.有先兆与无先兆偏头痛患者静息态功能磁共振局部一致性观察[J].中华医学杂志，2015，95（39）：3196-3200.

[34]  Li Z，Lan L，Zeng F，et al. The altered right frontoparietal network functional connectivity in migraine and the modulation effect of treatment [J]. Cephalalgia，2016，37（2）：161-176.

[35]  De G VG，Clax P，Demets DL，et al. Considerations in the evaluation of surrogate endpoints in clinical trials： Summary of a National Institutes of Health Workshop [J]. Control Clin Trials，2001，22（5）：485-502.

（收稿日期：2019-08-23  本文编辑：任   念）