独活寄生加减方治疗膝骨关节炎的临床疗效评价

齐英娜 郭振江 李春根 郭雨霞 孔庆喆 吴 迪 赵思浩 曾 俊

膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA) 是以关节疼痛、畸形和功能障碍为主要临床表现的疾病。2019年最新指南指出，非甾体抗炎药为KOA的一线用药，止痛效果满意，但不良反应发生率较高[1]。KOA晚期治疗主要采用人工膝关节置换术，疗效肯定，但创伤大、费用高、患者接受度差。因此，现代医学治疗膝骨关节炎虽然有效，但存在一定局限性[2]。2008年国际及2018年国内《膝骨关节炎中西医结合诊疗指南》中充分肯定了中医中药止痹痛的疗效，其中独活寄生汤表现尤为突出，但原方药味众多，剂量偏小，给现代中医经典名方的药效物质基础研究、药物治疗新靶点的发现及创新药物研究带来了巨大的挑战[3～5]。笔者医院名中医郭振江在独活寄生汤原方《备急千金要方》的基础上进行加减，创制独活寄生加减方，临床疗效满意，但缺少高质量的随机对照临床研究。因此，本研究通过随机对照试验对比独活寄生加减方和独活寄生汤原方治疗膝骨关节炎的疗效，结果汇报如下。

资料与方法

1.研究对象：本研究纳入2018年3月～2019年3月首都医科大学附属北京中医医院门诊诊断为膝骨关节炎，并符合以下纳排标准的患者，采用随机数字表法1∶1平均分配至治疗组和对照组。

2.西医诊断标准:参照中华医学会骨科学分会关节外科学组《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[6]中膝关节骨关节炎的诊断标准：①近1个月内反复的膝关节疼痛；②X线片(站立位或负重位)显示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；③年龄为≥50岁；④晨僵时间≤30min；⑤活动时有骨摩擦音(感)注：满足诊断标准①+(②、③、④、⑤条中的任意两条)可诊断膝关节骨关节炎。

3.中医证候诊断标准：参照《膝骨关节炎中医诊疗专家共识(2015年版)》标准中肝肾亏虚证的诊断标准[7]，主症：关节隐隐作痛；次症：腰膝酸软无力，酸困疼痛，遇劳更甚；舌象与脉象：舌质红，少苔，脉沉细无力。具备主症，次症两项者，即可确定肝肾亏虚证。

4.纳入标准：自愿受试，已签署知情同意书；年龄50～70周岁，性别不限；符合膝关节骨关节炎西医诊断标准；符合膝关节骨关节炎中医证候诊断标准；符合骨关节炎放射学病情分级 (Kellgren & Lawrence分级) 为Ⅰ～Ⅲ级；入组前，WOMAC量表其中任一项疼痛4分≤评分≤7分(VAS为0～10分)。具备以上所有纳入标准。

5.排除标准：类风湿性、感染性、反应性、结核性及痛风性关节炎者；合并有半月板中心型破裂、关节游离体、盘状半月板以及由此引起的关节疼痛者；膝关节有明显外伤史者；2周内无抗炎镇痛类药物、针灸、小针刀、关节内注射玻璃酸钠或封闭治疗；合并心脏、肺、肝脏、肾脏、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病患者；合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者；妊娠、哺乳期女性或近期有生育计划者；已知或怀疑对本试验药物过敏者或过敏体质者；近3个月内参加过其他临床试验者。

6.治疗方案与对照措施：治疗组给予独活寄生加减方水煎剂(独活10g，桑寄生30g，杜仲15g，牛膝15g，秦艽10g，防风10g，鸡血藤30g)。笔者医院药剂科统一制剂，每日1剂，400ml，分两次温服。同时进行生活方式干预。对照组给予独活寄生汤原方水煎剂(独活9g，桑寄生6g，杜仲6g，牛膝6g，细辛6g，秦艽6g，茯苓6g，肉桂心6g，防风6g，川芎6g，人参6g，生甘草6g，当归6g，芍药6g，干地黄6g)。笔者医院药剂科统一制剂，每日1剂，400ml，分两次温服。同时进行生活方式干预。生活方式干预：低强度量有氧运动，每周3～4次，累计锻炼时间约为90～120min；中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入需减少2092～4184kJ(500～1000kcal)。

7.视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)评估:于治疗前后VAS对两组患者评估。在设定好的评分表上划一条10cm的线，横线的一端为0，表示无痛，另一端为10，表示剧痛，患者根据疼痛感觉进行评分，选择严重的一侧膝关节进行评价。

8.中医证候积分：参照《中医新药临床研究指导原则(试行)》[7]及《膝骨关节炎中医诊疗专家共识(2015年版)》[8]制定膝痹病肝肾亏虚证中医证候积分评价表：将关节疼痛、关节酸痛、腰膝酸软无力、行走时疼痛或不适等，将分为无、轻、中、重4级，主症分别记0、2、4、6分，次症分别记为0、1、2、3分，总分15分，治疗前后每例累计积分统计。选择严重的一侧膝关节进行评价。

9.中医证候疗评价标准：临床治愈：膝痛完全消失，行走及上下楼梯无不适感，疗效指数>90%；显效：静息无膝痛，偶有活动时疼痛，行走时无疼痛，不影响工作及生活，90%≥疗效指数>70%；有效：膝痛时发时止，行走时仍有轻度疼痛，上下楼稍感不便，关节活动稍受限，70%≥疗效指数>30%；无效：膝痛及活动时疼痛无明显改善，疗效指数≤30%。注：计算公式(尼莫地平法)疗效指数(%)=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。[8]

10.疗程和试验终点：观察治疗前和治疗2、4周后患者VAS、中医证候积分的变化。

结 果

1.一般资料：2018年3月～2019年3月，纳入符合纳排标准的膝骨关节炎-肝肾亏虚证患者共69例，脱落9例，获得完整临床随访资料者共60例，治疗组31例，对照组29例。男、女性别比例为17∶43，患者平均年龄56.18±9.97(40～70)岁。治疗组男、女性别比例为8∶23，患者平均年龄56.42±9.39岁。对照组男、女性别比例为9∶20，患者平均年龄55.93±10.72岁。两组性别 (χ2=0.202,P=0.653)、患者年龄 (Z=-0.074,P=0.941)比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。

2.膝关节VAS治疗前后对比：术前两组间比较差异无统计学意义 (Z=-1.382，P=0.167)。与术前比较，治疗后各时间点两组VAS评分均明显降低，差异有统计学意义 (Z=-6.179,P=0.000,Z=-6.268,P=0.000)；组间比较显示，治疗后各时间点治疗组评分均明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义 (Z=-6.020,P=0.000,Z=-4.658,P=0.000)，详见图1。治疗组临床治愈、显效、有效、无效的比例分别为6.45%、45.16%、25.48%、12.90%；对照组临床治愈、显效、有效、无效的比例分别为3.45%、6.90%、65.52%、24.14%。

图1 独活寄生加减方与独活寄生汤原方两组治疗后膝关节VAS比较治疗前后比较：治疗后2周与治疗前，治疗后4周与治疗后2周比较，差异有统计学意义(*P<0.01)；组间比较：治疗后2周和治疗后4周独活寄生加减方组评分均低于独活寄生原方组，差异有统计学意义(#P<0.01)

3.膝关节中医证候积分治疗前后对比:术前两组间比较差异无统计学意义 (Z=-1.112,P=0.266)，可进行比较。与术前比较，治疗后各时间点两组中医证候积分评分均明显降低，差异有统计学意义 (Z=-6.758,P=0.000,Z=-5.407,P=0.000)；治疗后各时间点治疗组评分明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义 (Z=-5.674,P=0.000,Z=-3.538,P=0.000)，详见图2。

讨 论

图2 独活寄生加减方与独活寄生汤原方两组治疗后中医证候积分比较治疗前后比较：治疗后2周与治疗前，治疗后4周与治疗后2周比较，差异有统计学意义(*P<0.01)；组间比较：治疗后2周和治疗后4周独活寄生加减方组评分均低于独活寄生原方组，差异有统计学意义(#P<0.01)

关节疼痛、畸形和功能障碍一直困扰着膝骨关节炎患者[9,10]。据世界卫生组织报道，至2050年15%以上的60岁人口将出现骨关节炎症状，其中1/3的人将受到严重残疾的影响，因此，开展KOA的防治意义重大。针对其治疗，现代医学虽然有效，但存在一定局限性。2009年《国际骨关节炎研究学会髋与膝骨关节炎治疗指南》中指出，KOA一线用药非甾体类抗炎药，虽临床有效，但严重上消化道并发症的OR值为5.36，国际认可度为75%，并强调中草药在治疗KOA时表现出了较为明显的优势[3,4]。KOA的非手术治疗还包括补充硫酸氨基葡萄糖，关节注射透明质酸钠、生长因子、血液成分提取物、间充质干细胞等[11]。2014年，Raut等[12]报道采用硫酸氨基葡萄糖治疗KOA，疼痛改善率为59.8%，关节功能改善率为59.1%。间充质干细胞因为其潜在的巨大分化潜能，成为了近年来治疗的热点，治疗后临床症状改善率达65%～78%。但目前所采用新型治疗方式均存在临床适应证、有效率未完全明确、价格昂贵、操作有创等问题，使其临床应用受到较大限制[13～15]。

膝骨关节炎属于中医“膝痹病”的范畴，《张氏医通·诸痛门》记载：“膝者，筋之府，无有不因肝肾虚者……”，因此，治疗必以“补益肝肾”为主，常用方剂为独活寄生汤、补肾活血汤、左归丸、金乌骨通胶囊等[16, 17]。其中，来源于《备急千金要方》的中医经典名方独活寄生汤治疗膝痹病临床应用广泛。孙思邈曰：“夫腰背痛者，皆由肾气虚弱……喜流入脚膝，为偏枯冷痹缓弱疼重……宜急服此方”。近年来，现代医家对独活寄生汤的临床疗效进行了大量探索，2015～2019年32项随机对照临床研究均证明独活寄生汤等效或优效于非甾体类抗炎药，临床有效率为60.99%～87.96%[18～20]。独活寄生汤原方虽然临床有效，但原方药味众多，剂量偏小，给现代中医经典名方的药效物质基础研究、药物治疗新靶点的发现及创新药物研究带来了巨大的挑战，影响了有效中药方的临床推广。

笔者医院20年来采用中医中药治疗骨科疾病，努力挖掘中医中药治疗KOA的独到优势，对经典名方独活寄生汤进行加减，创制独活寄生加减方(独活10g，桑寄生30g，杜仲15g，牛膝15g，秦艽10g，防风10g，鸡血藤30g)。方中以大剂量独活、桑寄生补肝肾，壮筋骨，祛风湿，共为君药，杜仲、牛膝补肝肾，强筋骨，共为臣药，秦艽、防风治一身之风，鸡血藤祛风、舒筋活络，共为佐药。本研究通过随机对照的临床研究，对比独活寄生加减方和独活寄生汤治疗KOA的临床疗效，治疗2周和4周后，VAS和肝肾亏虚证中医证候积分较治疗前明显下降，且治疗组评分低于对照组(P<0.05)，结果表明两方均具有较好的止痹痛、补益肝肾的作用。临床报道独活寄生汤原方治疗KOA的有效率为60.99%～87.96%，本研究中观察到独活寄生加减方和独活寄生汤治疗KOA的临床有效率分别为87.10%、75.86%，与文献研究中报道结果较为一致[18～21]。本研究结果表明，与独活寄生汤原方比较，笔者医院经验方采用较少的药味，以大量补益肝肾类药物达到了更好的临床疗效，为中医经典名方的药效物质基础研究及创新药物研究奠定了坚实的基础。