HELLP综合征实验室特点分析

卢珊 高雨菲 张龑 淮瑞敏 赵扬玉 魏瑗

HELLP综合征(hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count syndrome, HELLP syndrome)以溶血、肝酶升高及血小板(PLT)减少为特点，是子痫前期的严重并发症[1]，发病机理尚不明确，可能是子痫前期-子痫患者体内某些特殊的自身免疫反应及代谢异常所导致的全身血管内皮损伤、微血管内溶血，PLT黏附其上并凝集，导致PLT数量下降和肝脏损害致转氨酶升高[2-3]，也可能是自身免疫性疾病的特殊类型，根据病情的严重程度分为完全性和部分性HELLP综合征，根据发病时间分为产前和产后HELLP综合征。该病临床表现、发病时间及病程时长呈多样性，实验室检查指标是确诊的主要依据，同时还可以作为判断病情转归的依据。目前，针对HELLP综合征常见的异常实验室检查，基础研究集中在发病机制的探讨，而临床研究关注的是治疗及结局[4-6]。本研究对北京大学第三医院10年间127例HELLP综合征患者终止妊娠前后相关实验室检查进行回顾性分析，以期寻找其实验室指标变化的特点。

对象与方法

一、对象

回顾性分析2008年12月至2018年11月于北京大学第三医院产科住院治疗的HELLP综合征患者。诊断标准采用美国Tennessee诊断标准[7]，即(1)外周血涂片有变形红细胞和(或) 血总胆红素(TBIL)>20.5 μmol/L和(或)乳酸脱氢酶(LDH)>600 U/L；(2)肝转氨酶异常：天冬氨酸转氨酶(AST)>70 U/L或大于正常上限值2倍；(3)PLT减少:PLT<100×109/L；PLT减少、转氨酶升高、溶血三项指标必备为完全性HELLP综合征(complete HELLP，C-HELLP)，任何一项或二项指标异常者则诊断为部分性HELLP综合征(partial HELLP，P-HELLP)。按以上标准诊断为HELLP综合征的患者纳入本研究。在本研究中，将诊断为妊娠合并血液系统疾病、妊娠合并自身免疫系统疾病、妊娠合并肝炎及妊娠期胆汁淤积综合征的患者排除。

二、方法

1. 观察指标：常规对HELLP综合征患者抽空腹血进行溶血、血常规、肝功能、肾功能指标化验并动态监测相关指标，给予解痉、降压、镇静及糖皮质激素等规范临床治疗措施。转氨酶异常者给与保肝治疗。使用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测。为了确保检测系统准确性，每天对生化分析仪进行室内质控检测，每月的变异系数控制在3%～5%的范围内。将患者按照病情轻重和发病时间分组，即(1)根据美国Tennessee诊断标准[7]，将患者分为C-HELLP组和P-HELLP组；(2)根据患者发病时间，分为产前HELLP组和产后HELLP组。对不同组患者的实验室结果进行分析。

结 果

一、基本资料

2008年12月至2018年11月在北京大学第三医院住院分娩孕妇共有33 893例，其中诊断为HELLP综合征患者为127例，占同期分娩产妇的0.4%。患者年龄19～45岁，平均年龄(30.6±5.1)岁；其中初产妇81例(63.8%), 经产妇46例(36.2%)；发病孕周25～40周；单胎114例(89.8%),双胎13例(10.2%)，其中C-HELLP 74例(58.3%)，P-HELLP 53例(41.7%)；按发病时间，产前HELLP综合征(prHELLP)94例(74.0%)，产后HELLP综合征(poHELLP)33例(26.0%)。见图1。

图1 入组患者基本特征

二、C-HELLP与P-HELLP综合征的主要实验室指标

C-HELLP组PLT计数均明显低于P-HELLP组 (P<0.05)；C-HELLP组患者的血TBIL 、AST及LDH水平显著高于P-HELLP组 (P<0.05)；两组间血清肌酐(Cr)水平差异有统计学意义(P<0.01)；见表1。两组患者的实验室检查指标在终止妊娠前均呈进行性恶化趋势，C-HELLP组患者进展较P-HELLP组快，见图2。值得注意的是，在本研究中，有3例患者入院时诊断为产前P-HELLP，LDH>2 000 U/L，入院后虽积极治疗24 h仍进展为C-HELLP。

三、产前与产后HELLP综合征的主要实验室指标的变化

94例产前HELLP综合征患者中，92例患者的PLT和AST均于产后24 h即开始恢复,并在产后5 d恢复正常。另外2例患者在产后加重，其中1例出现急性肾功能衰竭(acute renal failure, ARF)，经用糖皮质激素、保肝、同时联合利尿、扩张血管、改善肾脏循环的基础上连续血液净化(continuous renal replacement therapy, CRRT)治疗，产后18 d恢复；另1例在HELLP综合征的基础上出现溶血性尿毒症，经用糖皮质激素、保肝、利尿、扩张血管、加血浆置换等治疗14 d，PLT和AST均恢复正常，但随访至今，肾功能不全未恢复仍需每周血液透析。产后HELLP综合征33例患者中，1例为于院外分娩的C-HELLP，产后3 d发病，因病情危重转入本院进一步诊治，最终因并发的脑出血、包括肾脏受累的多脏器功能衰竭、弥散性血管内凝血(DIC)和感染性中毒型休克死亡；其余患者均于产后24～48 h实验室指标降至最低，后逐渐恢复，治愈出院 。见图3。同时，值得关注的是，在本研究127例HELLP综合征患者中，共有3例患者发生肾功能衰竭，发生率2.4%。

表1 C-HELLP与P-HELLP综合征的主要实验室指标

Compared with the P-HELLP group,*P<0.05; Albumin=ALB

图2 C-HELLP与P-HELLP主要实验室指标变化趋势

图3 产前与产后HELLP综合征主要实验室指标变化趋势

讨 论

HELLP综合征是妊娠特发的严重并发症，具有多样性、非特异性、多器官受损和极易出现严重并发症的临床表现特点，为子痫前期的严重并发症之一，但也可发生于无典型的子痫前期的患者，该病起病迅速、病情凶险且呈进行性地加重，因此诊断一旦成立，需要立即进行综合治疗干预。临床表现仅是该病的辅助诊断，实验室检查是确诊的重要依据。因此，对于高危患者入院后应当密切监测血常规、尿常规、肝肾功能，特别是LDH等实验室指标，有利于早期发现这一危及母儿生命的综合征。本研究的数据表明，C-HELLP组患者的实验室检查指标与P-HELLP组的患者相比，均有恶化，两者差异有统计学意义。同时，在本研究中，有3例患者入院时诊断为产前P-HELLP，LDH>2 000 U/L，入院后虽积极治疗24 h仍进展为C-HELLP。提示当LDH出现异常升高，应考虑存在溶血的典型试验室指标的恶化，往往提示患者病情危重，无论是C-HELLP还是P-HELLP综合征，临床上都应密切监测LDH的变化，采取更为积极的支持治疗，并及时终止妊娠避免病情的恶化。

文献报道70% HELLP综合征发生于产前，产后HELLP综合征占30%[8]，本研究的统计数据与文献报告相似。对于HELLP综合征的治疗，终止妊娠可以改善母婴预后，大多在48 h内终止妊娠。虽然多数患者终止妊娠后病情得到明显地遏制，但仍有部分患者于产后发病或是在产后出现病情加重导致严重并发症甚至孕产妇死亡[9-11]。这可能与疾病的恶化速度和对治疗的反应相关，同时与是否严密观察病情变化并给予针对性地预防和治疗密切相关。目前，更多的临床研究关注的是产前动态评估患者的PLT计数、溶血和肝肾功能的变化，而对产后病情的进展变化研究不多[12]，尤其是产后HELLP综合征鲜有报道。本研究分析本院10年间HELLP综合征患者产前及产后的实验室化验特点与临床结局的关系，寻找其可能的变化趋势，发现在94例产前HELLP综合征的患者中，92例患者的PLT计数和AST均于产前恶化至低谷，而于产后24 h后迅速开始恢复,并在产后5 d恢复正常，这可能与入院后积极给予糖皮质激素和及时终止妊娠有关。但本研究中另外2例患者在产后加重，其中1例患者出现ARF，经用糖皮质激素、保肝、同时联合利尿、扩张血管、CRRT治疗，产后18 d实验室指标恢复正常；另1例患者在HELLP综合征的基础上出现溶血性尿毒症，经用糖皮质激素、保肝、利尿、扩张血管及血浆置换等治疗，产后14 d PLT和AST均恢复正常，但是，肾功能不全未能恢复，随访至今仍需每周血液透析。因此，本研究提示大多数的产前HELLP综合征的患者于产后5 d基本恢复正常，但如产后病情长期无好转, 则应考虑是否合并其他相关的严重的免疫功能异常和微血栓性疾病，鉴别诊断包括溶血性尿毒症、血栓性血小板减少性紫癜和爆发型红斑狼疮和妊娠期急性脂肪肝等，从而进行针对性的特殊检查，明确诊断及积极支持治疗，如血浆置换、CRRT等，以期改善临床结局。

同时，本研究发现产后HELLP综合征患者虽往往继发于子痫前期-子痫患者，但不同于子痫前期-子痫患者在产后子痫前期的症状可以迅速改善, 产后HELLP综合征的患者在分娩后病情仍会有变化。本研究中产后HELLP组的患者在分娩后的24～48 h血小板降到最低水平,同时LDH升到最大值，给予积极支持治疗，大多预后良好，但如缺乏严密监测，有可能出现危及生命的风险。在本研究的产后HELLP综合征患者中，1例患者为院外分娩，产后3 d出现严重的临床症状后才诊断为C-HELLP，出现脑出血、DIC和感染中毒性休克，因病情危重转入本院进一步诊治，最终死于多脏器功能衰竭。针对该病例进一步分析发现，该患者为重度子痫前期，产后未严密监测，待患者出现严重神经系统症状，诊断为脑出血时才复查相关化验检查明确HELLP综合征的诊断，丧失了处理的黄金时机，最后发生了孕产妇死亡。因此，本研究提示在本病的诊治环节应重视产后重要实验室指标监测，一旦病情加重，应在ICU监护，密切观察实验室指标的变化，积极给与支持治疗，防止严重并发症的发生。

尽管HELLP综合征是以溶血、肝酶升高及PLT减少为特点，但是也会累及肾脏，Sibai等[13]报道该病发生ARF率是7.4%，最常见的组织学病变是急性肾小管坏死[14]，推测可能是由于HELLP综合征患者溶血、PLT减少、微血管病变及产后出血导致急性肾小管缺血，进而诱发ARF。在本研究中，3例患者于产后发生急性肾功能衰竭，发生率是2.4%，低于文献报道，考虑可能与治疗中及时诊断和积极治疗防控有关，本研究中该类患者血清Cr水平较高，与疾病的严重程度呈正相关。因此，虽然肾功能异常不是HELLP综合征诊断的必备条件，但是，HELLP综合征患者产后要严密监测血清Cr的变化，警惕迟发的急性肾损伤甚至ARF，同时也要和其他微血管溶血病相鉴别。

总之，HELLP综合征是妊娠特发的一种严重疾病，虽然终止妊娠可以改善该疾病的愈后，但是终止妊娠前后密切动态监测相关实验室指标也十分重要，不仅可以决定终止妊娠时机，还可以避免忽略产后HELLP综合征的发生及病情的恶化，进而避免不良妊娠结局的发生。