HRT联合仿生物电治疗在薄型子宫内膜患者中应用疗效观察

李九凤，钟蕊，黄丽婵，乔伶俐

（韶关市妇幼保健院生殖中心，广东 韶关）

0 引言

自从1978年第一例试管婴儿诞生以来，体外受精和胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技术发展迅速，新鲜周期获得的可移植胚胎数目明显增加，移植胚胎数目明显减少[1]，40-60%的患者在新鲜周期移植后有多余的胚胎冻存，另还有少数患者因卵巢过度刺激风险或内膜异常等原因需冷冻保存胚胎[2]，需择期行冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）。成功妊娠的获得需要有发育潜能的优质胚胎、容受性的子宫内膜以及两者间的同步化和相互作用。最常用于评估子宫内膜容受性的指标是子宫内膜厚度，通常认为子宫内膜厚度≥8mm时可获得较高的妊娠率。在辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）周期中，薄型子宫内膜的发生率约为2.4%，但关于薄型子宫内膜的定义没有统一标准[3]。有文献报道，新鲜IVF移植周期子宫内膜厚度＜8mm和冻融胚胎移植（FET）周期子宫内膜厚度＜7mm时，临床妊娠率和活产率随着子宫内膜厚度降低而下降[4]。

盆底仿生物电治疗[5]是指放置于会阴部的电极通过不同频率的电流，刺激子宫血管平滑肌收缩和松弛，能够增加盆底、阴道、子宫内膜和子宫肌肉的血液循环，增加组织营养，改善子宫内膜的容受性。本文旨在研究盆底仿生物电治疗在薄型子宫内膜患者FET周期中的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017年1月至2017年12月在韶关市妇幼保健院生殖中心选择激素替代方案（HRT）行FET的薄型子宫内膜患者54例。所有入组患者既往至少有一次新鲜IVF移植周期胚胎移植日子宫内膜厚度＜8mm或冻融胚胎移植（FET）周期胚胎移植日子宫内膜厚度＜7mm。

1.1.1 纳入标准

（1）年龄20-40岁；（2）既往IVF周期新鲜胚胎移植日子宫内膜厚度＜8mm或激素替代FET周期胚胎移植日子宫内膜厚度＜7mm。

1.1.2 排除标准

（1）子宫解剖异常（先天性子宫畸形）和子宫腔器质性病变；（2）宫腔镜检查证实宫腔粘连；（3）有宫内节育器；（4）最近3个月内使用长效甾体激素避孕药或长期使用非甾体抗炎药；（5）吸烟和酗酒；（6）慢性疾病；（7）盆底肌电疗法的禁忌症，如阴道脱垂、会阴区皮肤缺损、直肠或阴道流血、盆底完全失去神经支配（无反应）、痴呆、安装心脏起搏器、不稳定或严重的心律失常、生殖道急性感染、不稳定的癫痫、痔疮发作等。

1.2 治疗方法

1.2.1 内膜准备

对照组患者均采用激素替代方案准备内膜，月经见红3-5天开始使用口服补佳乐（戊酸雌二醇片，拜耳，德国）2-6mg/d，用药第7或8天开始阴道B超监测子宫内膜厚度，根据内膜厚度调整雌二醇的剂量，若子宫内膜厚度≥8mm，开始肌注黄体酮（60mg/d）转化内膜，择期行胚胎移植。研究组患者在对照组激素替代方案准备内膜的基础上接受盆底仿生物电治疗，当子宫内膜厚度达到6mm后接受盆底仿生物电治疗，直至黄体酮转化后2天。

1.2.2 盆底仿生物电治疗

（1）使用仪器和参数设置：均采用杉山PHENIX USB 8/PHENIX USB 4仿生物电治疗系统。在治疗日间歇给予持续20-30分钟的阴道电刺激，选择的参数包括双极间歇电流，频率为40Hz，脉冲为250us，根据个体适应性调节电流强度，使患者产生自主收缩，记录治疗情况。（2）具体操作步骤：暴露外阴，双侧大腿分开30-45°，指导患者双腿处于放松状态。双膝下垫高度为5-8cm软枕一个，在软枕与治疗阴道机电探头之间放置治疗盒，对探头起固定作用。每位患者配备个人专用的阴道机电探头，在探头的表面均匀涂抹润滑导电膏，轻柔的将探头置入患者阴道内，深约6-8cm，用治疗盒固定探头避免其被挤出阴道外。启动程序开始仿生物电治疗，治疗过程中观察患者有无不良反应，如探头脱出阴道，或电机引起疼痛，应马上停止治疗。指导患者在治疗后自行进行盆底肌锻炼（憋尿动作或提肛运动），进行II类肌运动，直至排卵日。锻炼时注意避免腹肌和大腿肌等邻近肌肉与盆底肌同时收缩。每次物理治疗师确认研究对象接受了仿生物电治疗并在《仿生物电治疗登记表》上签名。

1.3 超声测量子宫内膜厚度

所有超声检测均由经验丰富的医师在子宫纵切面内膜最厚处测量内膜与肌层交界处的距离，即内膜厚度。

1.4 胚胎移植及妊娠确立

黄体酮转化第4日选择移植1-2个优质胚胎，优质胚胎为D3细胞数为7-9个的I、II级胚胎，移植后予肌注黄体酮60mg/d行黄体支持。胚胎移植后14天抽血查HCG确定是否生化妊娠，移植4周后行阴道B超检查见胚芽及心管搏动者诊断为临床妊娠，并同时确定孕囊数。

2 统计学分析

采用统计学软件包SPSS 19.0进行数据的统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者一般临床资料的比较

对照组和研究组患者的一般临床资料的比较，两组患者在年龄、BMI、基础卵巢状态和不孕年限等指标差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般临床资料的比较

3.2 两组盆底仿生物电治疗前后子宫内膜情况比较

在治疗组接受盆底仿生物电治疗前，两组治疗前的子宫内膜厚度差异无统计学意义（P＞0.05），接受盆底仿生物电治疗后，两组胚胎移植日子宫内膜均有增厚（7.77±0.53mm VS 7.14±0.79mm），治疗组移植日子宫内膜的增幅更大（2.03±0.65mm VS 1.58±0.84mm），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组盆底仿生物电治疗前后子宫内膜情况比较

2.3 两组妊娠结局比较

治疗组和对照组的临床妊娠结局相比较，有较高的胚胎种植率、临床妊娠率和较低的流产率，但差异无统计学意义（P＞0.05）。随访新生儿结局显示，对照组新生儿有较低的出生体重，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组妊娠结局比较

4 讨论

目前关于薄型子宫内膜的定义不明确，国内外研究表明子宫内膜过薄会降低IVF成功率。国内一篇meta分析表明[6]，子宫内膜厚度＜7mm时，有较低的临床妊娠率和继续妊娠率。2018年一篇回顾性队列研究纳入了24363例新鲜周期和20114例冷冻复苏周期移植，研究结果表明在子宫内膜厚度＜8mm的新鲜周期和子宫内膜厚度＜7mm的冷冻复苏周期中，临床妊娠率和活产率随着子宫内膜厚度的降低而下降[4]。子宫内膜不仅影响ART治疗中的临床妊娠率和活产率，而且有文献报道当子宫内膜厚度＜8mm时有较低的平均出生体重和孕龄[7]。目前薄型子宫内膜的主要治疗方式是通过调节体内雌孕激素水平、改善子宫内膜及内膜下血流、促进腺体及血管增生，从而改善子宫内膜厚度和子宫内膜的容受性[8,9]。目前临床常用的方法有盆底仿生物电治疗是一种安全、简易的理疗方式，适合在基层医院推广使用，通过低频电流作用于子宫平滑肌或盆底肌肉，促进肌肉收缩和血液循环，改善组织营养，促进子宫内膜尽快恢复。盆底仿生物电治疗主要广泛应用于尿失禁[10,11]、盆腔脏器脱垂[12]、性功能障碍[13,14]、慢性盆腔痛[15]等领域。苏园园等[16]的研究表明盆底仿生物电治疗可以减轻术后疼痛、减少阴道出血、加强宫内组织残留物的排出，促进子宫内膜的修复及月经恢复，联合避孕药治疗效果更佳。近年来，盆底仿生物电治疗开始应用于薄型子宫内膜的患者，以期改善子宫内膜的容受性。张宇迪等[17]将盆底仿生物电治疗应用于人工流产和自然流产后子宫内膜薄和宫腔粘连术后的患者，研究结果显示经过3个月经周期的治疗后，和单纯雌孕激素治疗相比，盆底仿生物电治疗联合雌孕激素治疗可以改善子宫内膜的厚度及子宫内膜血运情况，月经量明显增多和颜色变红。而对于门诊药物促排卵过程中子宫内膜厚度＜8mm的患者，盆底仿生物电治疗联合雌激素治疗可以降低子宫内膜下动脉血流阻力，增加子宫内膜厚度及A型内膜的转化，可能改善妊娠结局[18]。盆底仿生物电治疗通过持续释放的低频电流刺激子宫部位，使子宫肌肉交替收缩和舒张，从而增强子宫内膜下血液流动，降低血流阻抗。

2011年一篇前瞻性观察性研究探究盆底仿生物电治疗对FET周期中薄型子宫内膜的作用，纳入对象为至少既往两次ART周期中出现最佳子宫内膜厚度＜7mm，结果显示治疗组中60%（12/20）的患者黄体转化日子宫内膜厚度≥8mm，治疗组和对照组患者黄体转化日的子宫内膜厚度分别为7.93±1.42mm和6.78±0.47mm，治疗组有较高的临床妊娠率（42% VS 35%）。表明神经肌肉电刺激治疗可能对薄型子宫内膜患者是有效的[19]，但该研究的样本量较少（41例）。薛惠英等[5]的研究也证实盆底仿生物电治疗可以提高薄型子宫内膜患者胚胎移植日的子宫内膜厚度，而且接受盆底仿生物电治疗后内膜及内膜下血流动力学参数均显著高于对照组（PI：1.34 VS 1.15；RI：0.66 VS 0.62；S/D：2.62 VS 2.55）。表明盆底仿生物电治疗通过增加薄型子宫内膜的血流灌注，改善子宫内膜的容受性，增加胚胎着床率。而且要获得理想的子宫内膜增厚值，盆底仿生物电治疗最佳干预治疗次数是5次。樊琳等[20]的研究纳入596位既往ART周期中出现子宫内膜厚度＜8mm的患者，采用HRT方案联合盆底仿生物电治疗可以明显改善子宫内膜厚度，获得较高的临床妊娠率和流产率。最新一篇meta分析的结果也表明盆底仿生物电刺激治疗可以改善子宫内膜的厚度，提高薄型子宫内膜患者的妊娠率，但该meta分析纳入的研究数量和质量所限，上述结论尚需高质量的RCT研究。

本研究和既往研究的结论基本一致，对于行FET周期的薄型子宫内膜患者而言，激素替代方案联合盆底仿生物电治疗可以促进子宫内膜增长，可能改善ART周期的妊娠结局，但本研究样本量小，需要更高质量的RCT研究证实。盆底仿生物电治疗有望使子宫内膜生长不良患者获益，但其促进子宫内膜生长和改善子宫内膜容受性的机制研究有待深入探究。