防己黄芪汤加减治疗肾病综合征顽固性水肿患者疗效观察

陆文 陶慧玲 孙成力

摘要 目的：探究防己黃芪汤加减对肾病综合征（NS）顽固性水肿患者肾功能、血清β2微球蛋白、凝血指标及炎性反应递质表达的影响。方法：选取2016年1月至2019年1月宝山区中西医结合医院收治NS顽固性水肿患者110例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组55例。对照组常规西医治疗，观察组加用防己黄芪汤加减治疗，均治疗1个月。观察2组治疗前、治疗后肾功能、β2微球蛋白、凝血指标、炎性反应递质、血脂变化并比较;比较2组不良反应变化。结果：治疗后2组24 h尿蛋白（24 hU-pro）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）较治疗前显著下降，血白蛋白则显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组24 hU-pro、BUN、Scr显著低于对照组，白蛋白显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、前列腺素I2较治疗前显著升高，血栓素A2、血小板较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组PT、APTT、前列腺素I2显著高于对照组，余显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-17较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组血清β2微球蛋白、尿β2微球蛋白、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组胃肠道反应、肌肉痉挛、头晕、电解质紊乱发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：防己黄芪汤加减能改善NS顽固性水肿患者肾功能，抑制β2微球蛋白，改善凝血指标及炎性反应递质，降低血脂水平，且安全性高。

关键词 防己黄芪汤;肾病综合征;顽固性水肿;肾功能;β2微球蛋白;凝血功能;炎性反应递质;血脂

Abstract Objective：To explore the effects of Fangji Huangqi Decoction on renal function， serum β2 microglobulin， coagulation index and expression of inflammatory factors in patients with refractory edema of nephrotic syndrome（NS）.Methods：A total of 110 patients with NS intractable edema who met the inclusion criteria were enrolled in Shanghai Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from January 2016 to January 2019.They were randomly divided into a control group（55 cases）and an observation group（55 cases）.The control group was treated with routine western medicine， while the observation group was treated with Fangji Huangqi Decoction for 1 month.The changes of renal function， beta 2 microglobulin， coagulation index， inflammatory factors and blood lipid were observed and compared before and after treatment in the 2 groups.And the changes of adverse reactions of the 2 groups were compared.Results：After treatment， 24-hour urinary protein（24 h U-pro）， urea nitrogen（BUN）， serum creatinine（Scr）in both groups decreased significantly， while albumin（Alb）increased significantly（P<0.05）.After treatment， 24 h U-pro， BUN and Scr in the observation group were significantly lower than those in the control group， and Alb was significantly higher than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment， the prothrombin time（PT）， activated partial prothrombin time（APTT）and prostaglandin I2 in the 2 groups were significantly increased than those before treatment， while thromboxane A2 and platelet were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）.After treatment， PT， APTT and prostaglandin I2 in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the rest were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment， the levels of interleukin-1β（IL-1β）， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， IL-6 and IL-17 in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After treatment， serum β2 microglobulin， urinary β2 microglobulin， triglyceride（TG）， total cholesterol（TC）， low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）of the 2 groups were significantly decreased than before treatment（P<0.05）.After treatment， the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.5）The incidence of gastrointestinal reactions， muscle spasm， dizziness and electrolyte disturbance in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Modified Fangji Huangqi Decoction can improve renal function， inhibit β2 microglobulin， improve coagulation index and inflammatory factors， reduce blood lipid level in patients with NS refractory edema， and has high safety.

Keywords Fangji Huangqi Decoction; Nephrotic syndrome; Intractable edema; Renal function; β2 microglobulin; Coagulation function; Inflammatory factor; Blood lipid

中图分类号：R289.5;R692文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.024

肾病综合征（Nephrotic Syndrome，NS）是因各种原因导致肾小球滤过膜结构和功能遭到破坏，其滤过屏障损伤引起尿中蛋白质、血浆蛋白大量丢失所产生的一种病理生理状态，临床表现为大量蛋白质、低蛋白血症、高脂血症、水肿。临床表现发病后若未及时治疗，则会出现各种并发症，如感染、血栓、水肿等，其中水肿最常见，若经利尿剂和蛋白质等常规治疗仍无好转则成为顽固性水肿[1]。顽固性水肿会导致皮肤张力增加，低血容量性休克和水盐代谢性紊乱，甚至会导致患者死亡。西医在治疗上以激素、免疫抑制剂、利尿、降蛋白尿、降脂、抗凝等对症治疗，但治疗过程中患者会出现各种并发症如激素依赖、抵抗、复发等。有研究从循证医学角度证实中西医结合治疗顽固性水肿有确切疗效[2]。中医学将此病归属为“水肿”“关格”等范畴，隐匿风邪袭表、疮毒内犯、外感水湿、饮食不节、劳倦所伤和先天禀赋不足等引起，因人体水湿正常代谢需肺通调水道、脾运化水湿、肾开阖温煦、膀胱气化。若因各种因素造成肺脾肾三脏失调、三焦气化不利、水湿不能正常代谢，泛溢肌肤体表而发为水肿。因水谷精微不能运化固摄而外泄，加之风湿内扰，故尿中有蛋白尿等精微物质和泡沫尿，本病为本虚标实证，本虚为脾肾阳虚、气虚，标实为水湿、热毒、瘀血等不同，但湿邪既是病理产物又是致病因素，故在治疗上要健脾补肾、祛湿利水[3]。本研究采用防己黄芪汤治疗NS顽固性水肿取得较好结果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年1月宝山区中西医结合医院收治NS顽固性水肿患者110例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组55例。2组患者年龄、性别、病程、体质量、尿量、血清白蛋白、疾病构成比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 NS诊断标准参考《西医内科学》进行，即尿蛋白≥3.5 g/L，血漿白蛋白≤30 g/L，水肿，血脂升高。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行，辨证为水肿，证行为风水相搏证。水肿从眼睑或下肢开始，继而四肢全身，轻者仅眼睑水肿，重者四肢皆肿，甚则腹大胀满，气喘不能平卧，尿少或闭尿，恶心呕吐，头痛、抽搐、神昏谵语，可伴有心悸、疮毒、紫癜和体虚等病史[4-5]。

1.3 纳入标准

1）符合以上诊断标准者;2）年龄18～70岁;3）无精神病或意识障碍;4）患者签署知情同意书;5）意识清楚，有行为能力，治疗期间不适会和医师沟通;6）无药物过敏或过敏体质。

1.4 排除标准

1）有严重心、肝、肾等障碍影响药物代谢者;2）有严重传染病者;3）特殊人群，即孕妇、婴幼儿、高龄、病情危重或疾病晚期;4）伴有可能影响疗效观察指标，判断的其他生理或病理状况;5）不愿参与或配合者。

1.5 脱落与剔除标准

1）自行退出患者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。

1.6 治疗方法

2组予以泼尼松（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H018180707），1 mg/（kg·d），口服;双嘧达莫（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020225），75 mg/次，3次/d，口服;呋塞米（上海朝晖药业有限公司，国药准字H1708N10），20 mg，口服，1次/d。血脂水平高则予以他汀类降血脂药物，血压>120/85 mm Hg则血管紧张素转换酶抑制剂，并低分子肝素钙注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字TK0592C08），0.4 mL，皮下注射，1次/d，以上连续治疗4周。观察组在对照组基础上加用防己黄芪汤加减治疗，防己黄芪汤药物组成有防己20 g、黄芪15 g、白术15 g、茯苓20 g、生姜10 g、大枣10 g、甘草6 g。另随证加减，如瘀血加益母草、丹参各20 g;泡沫尿加徐长卿、蝉蜕各10 g;呕吐加半夏、藿香各10 g;湿热加白花蛇舌草、石韦各10 g;湿浊加半夏、陈皮、枳壳各10 g;气阴两虚加知母、生地黄、太子参各10 g;咳喘甚加杏仁、前胡各10 g以上药物取水500 mL煎煮成汁300 mL，分早晚2次服完。每日1剂，连续治疗4周。

1.7 观察指标

观察2组治疗前、治疗后肾功能、β2微球蛋白、凝血指标、炎性反应递质、血脂变化并比较;比较2组不良反应变化。

肾功能比较：观察2组治疗前、治疗后肾功能指标24 hU-pro、BUN、Scr、白蛋白变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，移入真空枸橼酸纳抗凝管、离心、分离血清，采用酶联免疫吸附法进行测试[6]，仪器和试剂均由西门子公司提供。

凝血指标评价：：观察2组治疗前、治疗后PT、APTT、血小板、前列腺素I2、血栓素A2变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用全自动凝血分析仪（SYSMEX CS-5100），试剂盒均由该公司提供[7]。

炎性反应递质评价：观察2组治疗前、治疗后炎性反应递质IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测。试剂由武汉维斯迪科技有限公司提供，检测方法严格按照说明书进行[8]。

β2微球蛋白和血脂比较：观察2组治疗前、治疗后β2微球蛋白、血脂变化并比较。血清β2微球蛋白和血脂水平检测方法为空腹抽取静脉血，离心5 min，取上层清液，采用酶联免疫吸附法检测，血脂水平包括TG、TC、LDL-C，采用酶法检测。尿β2微球蛋白则晨起留取中段尿，采用放射免疫法检测[9]。

不良反应比较：观察2组在治疗过程中出现胃肠道反应、电解质紊乱、肌肉痉挛、头晕等不良反应发生率情况。胃肠道反应包括恶心呕吐、腹泻等;电解质紊乱则以血清电解质检测结果为准，异常则定义为紊乱;头晕则出现活动时感双目恍惚、无法自主行走;肌肉痉挛指肌肉出现强直性收缩，震颤等。

1.8 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肾功能指标比较 治疗后2组24 hU-pro、BUN、Scr较治疗前显著下降，白蛋白则显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组24 hU-pro、BUN、Scr显著低于对照组，白蛋白显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者凝血指标比较 治疗后2组PT、APTT、前列腺素I2较治疗前显著升高，血栓素A2、血小板较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组PT、APTT、前列腺素I2显著高于对照组，余显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者炎性反应递质比较 治疗后2组IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者β2微球蛋白和血脂指标比较 治疗后2组血清β2微球蛋白、尿β2微球蛋白、TG、TC、LDL-C较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者不良反应比较 治疗后观察组胃肠道反应、肌肉痉挛、头晕、电解质紊乱发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

顽固性水肿属于中医“水肿”范畴，因脾肾双虚，寒湿、湿热和瘀血为本，外加水湿内停、气血运行不畅，肾脏瘀阻络伤。在治疗上要标本兼顾，不仅要控制水肿，同时要应用健脾补气养阴益肾以达到扶正祛邪[10]。防己、黄芪有益气祛风、健脾利水作用，能标本兼顾。方中以防己、黄芪为君药，防己味苦辛，性寒，入肺、脾经，具有祛风湿、利水消肿功效，苦寒降泄，能利水消肿，水湿下行，味辛祛风。黄芪具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿功效，能补气升阳、固表止汗、利水消肿。黄芪是治疗表虚和虚性水肿要药[11]，具有扶正、补肺益脾，益气固表实卫和利水消肿作用。以白术、茯苓为臣药，白术入脾胃经，能补中燥湿，是补脾燥湿要药，因脾主运化水湿，脾气得健则水湿可除，肌表可固。茯苓利水消肿、渗湿、健脾、宁心，两者结合一燥一渗，合黄芪以益气实卫[12]。以生姜、大枣、甘草为佐使药，生姜和脾行水消肿，大枣补脾和胃、益气调营;甘草益气健脾，调和药性。现代药理学认为，该方中防己能抗炎、调节免疫和抗过敏、降压;黄芪能提高机体免疫功能，黄芪能增加脾脏蛋白质合成，增强肾上腺皮质功能，抗疲劳;白术能抗应激反应，能增加肾上腺皮质功能，能抑制电解质重吸收，增加钠离子、钾离子、氯离子排泄，能调节腹膜孔开放，有显著消腹水，能抗凝血[13];甘草调节免疫，且有抗菌、抗病毒、抗炎作用;茯苓能调节机体免疫力，利尿效果好。可见该方能改善肾功能，促进肾小球滤过率，抑制炎性反应，改善血液流向变和血管通透性，利尿效果好[14]。

本研究结果显示，经治疗后在PT、APTT、前列腺素I2显著延长，血小板、血栓素A2显著下降，这说明该方能扩张肾脏血管，增加肾脏血流，增加肾小球滤过率，改善肾功能，改善微循环。这其中前列腺素I2能促使尿钠排泄增加，促进水排出，故能消除水肿[15]。本研究结果显示，经治疗后在肾功能上显著改善，这与防己、黄芪促进肾上腺皮质功能作用，肾小管不被重吸收，渗透性利尿作用有关，同时结合西医治疗能抗凝、改善微循环，能改善肾小球毛细血管通透性，故肾功能得到显著改善[16]。

NS顽固性水肿患者存在微炎性反应状态，因肾功能快速下降，肾脏无法分解炎性反应递质，致使机体处于微炎反应状态，同时氧化应激指标升高，激活单核/巨噬细胞，产生炎性反应递质，另外NS本身肾脏功能差，免疫力低下，各种炎性反应递质会被激发释放出来[17]。其中IL-6是参与机体炎性反應和免疫调节关键细胞因子，在健康肾脏中IL-6水平低，当肾小球细胞受到TNF-α刺激后就会造成IL-6分泌量增加，和细胞膜IL-6大量结合刺激肾小球疾病增生性发展。IL-17能促进上皮细胞、成纤维细胞分泌细胞因子在肾组织中，造成肾脏组织细胞浸润和增殖，增加肾小球滤过率。TNF-α是机体炎性反应最早炎性反应递质，其能诱发单核巨噬细胞产生IL-6、IL-10，增强TNF-α炎性反应，催化和放大炎性反应和毒性作用，是炎性反应扳机点，能激活和启动细胞炎性反应递质，产生级联瀑布效应，促进炎性细胞发生发展[18]。IL-1β能抑制肾损伤后反弹。结果显示，防己黄芪汤治疗后能抑制NS顽固性水肿炎性反应，能改善肾功能，促进康复。

β2微球蛋白是体内细胞合成的一种低分子量蛋白质，由100个氨基酸残基组成，全部由肾小球滤过，99.9%经肾近曲小管重吸收，由肾小管内皮细胞降解为氨基酸，不能被回收利用。肾小球滤过率下降会造成血β2微球蛋白升高，而肾小管重吸收功能减退则尿β2微球蛋白排泄增加，水平升高[19]。而高脂血症参与NS病程演变[20]。本研究结果显示，经防己黄芪汤治疗后血、尿β2微球蛋白和血脂水平显著下降，这说明该中药汤剂能改善肾小球滤过率，降低血脂水平，从而提高疗效。且在不良反应上明显下降，这说明该汤剂安全性高，对NS顽固性水肿疗效显著，可作为行之有效治疗方案之一。

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（2019-03-31收稿 责任编辑：杨觉雄）