基于皮肤功能特点的药物透皮吸收新思考

武晏屹 田硕 白明

摘要 在药源性疾病高发的今天，经皮给药成为临床重要给药方式，为了降低皮肤天然的屏障功能对药物吸收的阻碍作用，各种促近皮肤透皮吸收的方法层出不穷，在紧急或病情严重的情况下，该方法能够显著增大药物渗透率，提高临床疗效。但对于慢性疾病，尤其是需要长期用药的患者来说，日常频繁使用，会一定程度增加皮肤通透性，破坏皮肤天然结构，影响正常生理功能进而导致部分皮肤病的发生。因此本文从皮肤结构、皮肤功能、皮肤障碍与疾病之间的关系入手，在深入了解药物透皮吸收原理的前提下，提出促进药物透皮吸收应具有一定的选择性，旨在引导患者正确应用药物透皮技术，减少药源性疾病的发生。

关键词 外用;外治;皮肤结构;皮肤功能;透皮吸收;皮肤障碍与疾病;经皮给药;促渗

Abstract Today，with high incidence of drug-induced diseases，transdermal drug delivery has become an important way in clinical medication.In order to reduce inhibition effect of natural skin barrier function on drug absorption，various kinds of methods to promote skin′s transdermal absorption emerge in endlessly.In an emergency or severe case，this method can significantly increase drug permeability，to improve clinical efficacy.But for chronic diseases，especially for patients who need long-term medication，frequent daily use will increase skin permeability to a certain extent，destroy natural structure of the skin，affect its normal physiological functions and lead to occurrence of some skin diseases.So，from the skin structure，skin function as well as relationship between skin disorders and diseases，under the premise of insight into the drug transdermal absorption principle，this paper puts forward that there should be certain selectivity in promoting drug transdermal absorption，aiming to guide patients with correct application of drug transdermal technology，and reduce the occurrence of drug-induced diseases.

Keywords External use; External treatment; Skin structure; Skin function; Transdermal absorption; Skin disorders and diseases; Transdermal drug delivery; Promoting permeability

中圖分类号：R452文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.012

皮肤是人体最大的器官，成人皮肤面积约1.5～2 m2，新生儿约0.21 m2[1-2]，是保护人体免受外界物理、化学、生物侵袭的第一道防线。药物经皮吸收能够避免肝首关效应及胃肠道刺激，是临床上重要的给药方式。由于皮肤的屏障功能，限制了药物吸收，于是出现各种促进药物渗透皮肤的方法。本文从皮肤机构、皮肤功能、皮肤障碍与疾病之间的关系入手，在深入了解药物透皮吸收原理的前提下，提出对药物透皮吸收的新思考。现报道如下。

1 皮肤基本结构

皮肤由表皮、真皮、皮下组织及附属器组成[3]。表皮层无血液循环系统，它的营养物质供给及新陈代谢主要靠真皮内的组织液来回穿越基底膜进行。表皮细胞位于最外层，主要发挥物理屏蔽作用[4]。

真皮层中有纤维细胞、单核吞噬细胞、淋巴细胞等，同时存在淋巴管，可对细菌、病毒、外界异物进行免疫防御[5]。真皮层有平滑肌、横纹肌，有一定的保温作用;真皮层存在大量血管及神经纤维，游离神经末梢对潜在的热源和疼痛损伤进行检测，由真皮中的特化器官对皮肤受到的压力、振动和接触等做出反应[6]。因此真皮层主要发挥免疫防御、体温调节、调节感觉等作用。

皮下组织主要由脂肪组成，也含有血管、汗腺、淋巴管和神经等，主要发挥保温、贮存营养等作用。

皮肤附属器主要是指毛囊、汗腺、皮脂腺等，附属器随皮肤区域的不同，其结构和功能也各不相同。如毛发的成长情况可间接反应整体身体状况;汗腺具有排泄和调节体温的作用等。

2 皮肤功能

基于皮肤的结构，其功能可分为以下8个方面：

2.1 屏障功能 皮肤的屏障功能可分为屏蔽外界侵入和屏蔽自身散失2个方面。外界屏障是指物理、色素、神经、免疫屏障及其他屏蔽作用，保护机体免受病原微生物、有机试剂、紫外线、自由基等的侵害，尤其是角质层所发挥的物理性屏障，角质细胞与细胞外物质紧密堆积，形成特殊的“砖——墙”结构，严格限制外界物质的侵入，维持微生态平衡[7-9]。另一方面，皮肤防止机体营养物质、水分、无机盐等散失，保持机体环境相对稳定[10]。

2.2 调节免疫 角质形成细胞是接触外界抗原的第一道免疫屏障，具有多种病原模式识别受体（PRRs），能够对外界危险信号产生快速有效的应答，诱导大量炎性反应因子、趋化因子和抗菌肽等[11]。同时角质形成细胞、朗格汉斯细胞、T细胞等[12]，有效启动免疫应答，保护皮肤自身及机体。

2.3 控制体温 真皮层存在大量血管，皮下组织中有大量汗腺，因此皮肤主要通过控制流经皮肤血流量的多少及汗液的分泌来维持36～37 ℃的正常体温，也有部分热量通过热辐射散失[13-14]。

2.4 感觉功能 皮肤分布有丰富的感觉神经及运动神经[15]，在表皮、真皮及皮下组织内又分布大量感受器，能把来自外部的种种刺激通过无数神经传达到大脑，从而在身体上做出相应的反应，达到整合及传到环境-机体之间的信号，维持机体的自身稳态。

2.5 吸收功能 皮肤主要通过角质层、汗腺管口、毛囊皮脂腺口发挥吸收作用，其中角质层占皮肤全部吸收能力的90%以上[16]，在体表形成完整的半透膜，可吸收部分物質通过该层进入真皮，进而到达血管及淋巴管。此外，皮肤中的黑素能吸收部分紫外线[17]。

2.6 分泌、排泄功能 皮肤有人体“第三肾脏”之称[18]，其排汗能够散热降温、保护皮肤、代替肾脏部分功能等。皮肤中的细胞也具有分泌相应生化因子的作用，如角质形成细胞能够分泌α-促黑素细胞激素（α-MSH）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、P物质（SP）等。

2.7 呼吸功能 早在《黄帝内经》中就把皮肤汗孔称为“气门”，现代研究表明，成人皮肤呼出二氧化碳约4 L/d，吸收氧气约4 L/d，当处于高温环境或进行重体力运动时，皮肤的呼吸作用明显增强[19]。

2.8 情感表达 皮肤也是表达情感器官，紧张时大脑皮质功能紊乱，诱发神经内分泌失调，体内释放儿茶酚胺、组胺等致痒因子。面部皮肤也借助于面部肌肉的收缩或血管的反应，表现精神、情感的变化[20]。

3 功能障碍与疾病

3.1 屏障功能障碍

皮肤屏障功能的破坏会导致部分疾病的出现，如湿疹、痤疮、特应性皮炎、银屑病以及面部皮炎等[21-22]。

3.1.1 诱发银屑病 研究发现，皮肤屏障的完整性受损后，会产生信号诱使表皮的有核层不断合成板层小体及KC来修复屏障，造成表皮的过度增生[23]，而表皮过度增殖的过程可能诱发银屑病。

3.2.2 导致特应性皮炎 当表皮结构功能改变、过敏原刺激、搔抓、微生物定植引起的化学生物性损伤等致病因素发生时，可致表皮屏障功能受损，引起机体免疫功能失常，导致全身性过敏性炎性反应发生[24]。

3.2.3 加重玫瑰痤疮 角质层屏障功能紊乱导致一些刺激因子容易进入表皮和真皮，加重毛细血管扩张及炎性反应的发生，从而加重玫瑰痤疮，影响治疗[25]。

3.3.4 导致皮肤干燥症 正常皮肤角质层含水量在15%～20%，当皮肤屏障功能受损时，角质层内含水量降至10%以下，皮肤出现粗糙，引起皮肤不适和干燥[26]。

3.2 免疫功能障碍 皮肤免疫功能调节紊乱易导致炎症性皮肤病如银屑病和异位性皮炎的发生，同时也无法阻止病毒的侵入，引起病毒性皮肤病如带状疱疹等。参与异位性皮炎的发病：角质形成细胞受到刺激后能产生TNF-α、IL-1α、IL-6和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）等，其中TSLP是过敏性炎性反应的一种重要启动因子，参与诱导异位性皮炎的发病[27]。2）导致银屑病病灶持续：角质形成细胞受到刺激后能产生产生趋化因子CXCL9、CXCL10等，活化的角质形成细胞能选择性招募效应T细胞、中性粒细胞，导致银屑病病灶持续[28]。3）引起病毒性皮肤病：皮肤发生病毒感染后，浆细胞样树突状细胞迅速迁移至皮肤内产生大量Ⅰ型干扰素限制病毒感染扩散，诱导树突状细胞成熟和活化，促进保护性细胞免疫应答，当皮肤免疫功能障碍时，无法抵抗病毒侵入，从而引发病毒性皮肤病，如带状疱疹、水痘等[29]。

3.3 分泌功能障碍 随着皮肤上存在NEI调节网络、存在HPA轴等观点的提出[30-31]，皮肤中部分生化因子分泌的失衡与部分疾病之间的联系越来越密切。1）诱发或加重银屑病：皮肤是垂体外泌乳素（PRL）的重要合成及靶向器官，能够促进表皮角质形成细胞分泌趋化因子CCL20和皮损中Th17细胞侵入，诱发或加重银屑病[32]。2）参与黄褐斑的发生、发展、加重：皮肤中梅克尔细胞、成纤维细胞、皮脂腺可以分泌雌激素，可增加提高酪氨酸酶（TYR）的活性，刺激黑素生成，参与黄褐斑的发病与发展。此外，角质形成细胞、朗格汉斯细胞等分泌的α-MSH）同样参与黄褐斑的形成。

4 药物透皮吸收基本原理

经皮给药是药物通过皮肤吸收进入血液循环，达到有效血药浓度，实现治疗或预防疾病[33]。由于皮肤天然屏障作用限制了药物的吸收，目前主要采用物理方法、生物化学方法促进药物透皮吸收。其中物理方法主要包括离子导入、电穿孔、超声波导入和微针等。其中离子导入在角质层两侧产生电压，该电压能够使角质层α-螺旋角蛋白重新分布而形成新的孔道结构，从而使药物易于透入[34]。或在药物中加入化学促渗剂，主要是通过干扰角质层脂质双层结构，增加脂质流动性，以此改变药物分配系数，增加渗透量。不管何种促进药物透皮吸收的方法，都一定程度的违背了皮肤的最基本功能，改变了皮肤原有的结构，或形成新的孔道，或干扰角质层脂质双层结构，极大程度改变了皮肤的选择透过性，影响屏障功能。

5 讨论

外用是临床重要的给药方式，在药源性疾病高发的今天，药物外用因其避免肝脏首关效应，避免对胃肠道的刺激作用，避免胃肠道对药物的消化作用，精准给药、操作简便，顺应强、不良反应小等优势得到国内外各医家的重视[35]，对于其作用机制包括“透皮吸收学说”“外治之理即内治之理”“经络学说”“三微调平衡学说”等。其中“透皮吸收学说”“外治之理即内治之理”“经络学说”也多以吸收入血为主要药效途径，故多通过提高皮肤的通透性、刺激皮肤腺体开口增大、提高药物穿透皮层能力等途径来提高药物吸收率，这些途径都或多或少的改变皮肤结构，影响皮肤功能。长期强制性的干预皮肤功能或改变皮肤机构使外源性药物进入体内的方式，会严重影响皮肤正常生理功能，打破皮肤平衡状态，使皮肤表皮角质细胞脱落，通透性提高，选择性降低，皮肤免疫力降低，破坏皮肤屏障功能，从而引起一系列不良后果，如出现敏感性肌肤、皮肤水油失衡等，严重者可能会导致部分皮肤病[36]。皮肤的屏障功能主要是为了限制外界物质的侵入，但药物大分子对于机体来说属于“异物”，强制性进入体内会影响皮肤免疫功能，日常频繁使用会对机体造成损害，但对于部分特殊情况如急性腹痛、急性接触性皮炎、机型组织损伤等急性、危重疾病的治疗，可选用易透过、小分子、脂溶性物质用于透皮吸收，或促进药物透皮吸收有助于迅速控制病情、挽救患者性命，符合临床需要，值得推广。

基于本实验室前期大量实验研究发现，提出“三微调平衡学说”，指出药物外用可通过局部“微作用、微刺激、微吸收”的方式，即通过中药对病变局部的直接治疗作用、对局部如穴位的微刺激、局部组织的微吸收（局部浓度提高、非吸收入血）[37]，进一步调节皮肤神经-内分泌-免疫网络，从而发挥疗效[38]。由此可见，透皮吸收入血并非药物外用发挥疗效的主要途径，且日常频繁使用促渗剂，对皮肤结构的破坏、功能的影响不容小觑，不利于部分慢性疾病如白癜风、黄褐斑等的皮肤修复。

综上所述，基于对皮肤结构、皮肤功能及药物透皮吸收基本原理的深入了解，长期使用促渗剂促进药物透皮吸收是否利大于弊，是否符合临床需求值得思考。

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（2020-01-10收稿 责任编辑：王杨）