2020年国际卒中大会亮点解读（一）

王春雪，李子孝，王拥军

2020年第一场卒中领域的学术盛宴——国际卒中大会2020（International Stroke Conference 2020，ISC 2020）于2月19～21日在美国的洛杉矶召开。因为新型冠状病毒感染的肺炎疫情的影响，绝大多数国内的研究者未能出席。《中国卒中杂志》特邀请本刊主编首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授（图1）和本刊编辑部主任王春雪教授（图2）对大会的部分亮点进行解读。

图1 《中国卒中杂志》主编王拥军教授

图2 《中国卒中杂志》副主编及编辑部主任王春雪教授

ISC 2020最受关注的亮点集中在脑缺血再灌注治疗、卒中二级预防的降脂治疗、神经保护及医疗质量控制等几个领域。本文重点和读者分享大会上公布的降脂和缺血再灌注领域的重磅研究结果，以及研究结果对脑血管病临床和研究领域的深远影响。

1 缺血性脑血管病二级预防降脂策略——他汀及他汀以外的故事

他汀类药物可以阻断胆固醇合成途径中的关键酶3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）环节，是目前最主要的降脂药物。2006年，强化降低胆固醇预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究的发表为他汀类药物在缺血性脑血管病二级预防领域的应用奠定了基础，研究的亚组分析提示将LDL-C降低至＜70 mg/dL或基线水平的50%以下可以更加有效地预防缺血性卒中复发，改善临床结局。2019年发表的卒中降脂达标治疗试验（Treat Stroke to Target Trial，TST）为指南推荐降脂目标为LDL-C＜70 mg/dL提供了新的高级别循证医学证据。

ISC 2020上，法国的Pierre Amarenco教授（图3）公布了TST研究随访的亚组分析结果，进一步证实了降脂达标改善临床结局的长期效果。

图3 Pierre Amarenco

TST研究是一项随机、平行、事件驱动的多中心研究，纳入有动脉粥样硬化证据且3个月内缺血性卒中或15 d内TIA患者，1∶1随机分配至LDL-C目标水平＜70 mg/dL组和90～110 mg/dL组。患者接受他汀类药物、依折麦布或联合降脂治疗。研究共入组了来自法国和韩国的2860例患者，主要终点为联合血管事件。结果提示LDL-C水平降低至＜70 mg/dL比90～110 mg/dL可以相对降低22%的联合血管事件。

Pierre教授在会议上介绍，对TST研究中2158例法国患者进行了5.3年的随访后发现，LDL-C＜70 mg/dL组的联合血管事件较90～110 mg/dL组降低了26%（校正后HR 0.74，95%CI 0.57～0.95，P=0.019）（图4）。次要终点上，LDL-C＜70 mg/dL组脑梗死和紧急颈动脉手术率降低（HR 0.73，95%CI 0.54～0.99，P=0.046）；联合脑血管病事件（包括脑梗死和脑出血）发生率降低（HR 0.72，95%CI 0.54～0.96，P=0.023）；脑出血（HR 1.17，95%CI 0.53～2.62）和新发糖尿病（HR 1.33，95%CI 0.97～1，84）风险有增加趋势，但无统计学意义。

TST研究的随访结果证明：对于动脉粥样硬化性缺血性卒中，LDL-C降低至＜70 mg/dL在5.3年期间减少了1/4的主要血管事件（需治疗人数=30），且不增加脑出血风险。

该研究再一次证明了缺血性脑血管病二级预防中降脂达标的重要价值。TST研究的结果对缺血性卒中二级预防中的长期降脂策略提供了可靠证据。

我们注意到，2019年发表的TST研究结果也进行了分层分析，强化降脂达到LDL-C＜70 m g/d L，在降低联合血管事件中的获益似乎仅体现在法国人群中（HR 0.73，95%CI 0.57～0.95），对于韩国患者，LDL-C＜70 mg/dL组与90～110 mg/dL组相比，联合血管事件的发生率并没有下降（HR 1.11，95%CI 0.57～2.15）（图5）。东西方动脉粥样硬化性缺血性卒中人群强化降脂结局差异的原因是什么？是大动脉粥样硬化血管分布的差异？药物靶点相关基因的差异？还是研究实施的具体细节所致？TST的数据显示，与法国中心相比，韩国入组的患者例数较少（712例 vs 2148例）且随访时间较短（2.0年 vs 5.3年），是否为人群基线特征的差异导致了结局的不同？

图4 TST研究中不同LDL-C目标组LDL-C平均水平及研究主要结局

图5 TST研究中法国和韩国患者人群主要终点的差异

不管原因如何，目前对于亚洲人群LDL-C达标值的确定，仍然需要有力的证据为临床实践提供依据。期待国内研究数据填补这部分空缺，为亚洲人群降脂治疗的具体目标提供更为适宜的依据。

在ISC 2020结束的第2天，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一种新型降脂药物——本贝多酸（bempedoic acid，商品名Nexletol），这是近20年来FDA批准的第一个非他汀类口服降脂药（图6）。2月27日，本贝多酸和依折麦布的复合制剂（商品名Nexlizet）也通过了FDA的审批。发明者Roger Newton同时也是著名的阿托伐他汀的合成者。通过系列的临床试验证明，本贝多酸联合依折麦布或阿托伐他汀均可以进一步降低患者的LDL-C水平；与他汀类药物相比，本贝多酸能更有效地减轻体内的炎性反应，没有发现潜在的新发糖尿病的风险和他汀所致肌炎等不良反应。该药无疑会为降脂治疗提供新的思路，也为降脂治疗的基础和基因研究提供更多的可能性。

在脑血管病二级预防领域研究10余年期间，降脂治疗在一系列循证医学的证据支持下，降脂达标对脑血管的保护价值已经深入人心。今天现代化的科技助力研究者们发现更多的可能的降脂药物干预靶点已经成为现实。未来可期，寻找降脂治疗的突破口将是脑血管病二级预防领域从科研转化到临床实践的新契机。

2 缺血性脑血管病的再灌注治疗——“新金山”的美妙旋律

缺血性脑血管病再灌注治疗是ISC 2020上最受瞩目的研究领域之一。以新生代卒中介入学科带头人Bruce Campbell（图7左）为代表的皇家墨尔本医院（图7右）的系列研究成为这一领域的热门话题。

澳大利亚的墨尔本因为是继旧金山后第二个世界淘金地，被华人称为“新金山”。这里的皇家墨尔本医院脑科中心虽然规模不大，但是在卒中介入研究的战略布局和科研产出的优势非常突出，近年来在急性缺血性卒中再灌注治疗领域的系列研究报道，篇篇重磅，几乎每一篇都推动了临床指南的改进。

2月20日，是会议的第2天，Bruce Campbell在大会主会场做了一场重量级的报告，发布了他主导的急性神经功能缺损患者扩展时间窗替奈普酶静脉溶栓联合机械取栓治疗第二部分（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial Using Intravenous Tenecteplase Part 2，EXTEND-IA TNK Part 2）试验结果，该结果也在JAMA杂志同天公开发表。

EXTEND系列研究从2015年开始闪亮登场。Bruce在NEJM杂志发表的EXTEND-IA试验，作为2015年介入五大研究之一，与其他4项研究毫无悬念地证明了介入取栓对急性缺血性卒中治疗的有效性，改写了相关指南。

图6 本贝多酸（bempedoic acid）及其化学结构

图7 Bruce Campbell及其所在的皇家墨尔本医院

2018年的EXTEND-IA TNK研究比较了替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓桥接取栓治疗的效果，证明替奈普酶优于阿替普酶。作为替奈普酶的第一项阳性结果研究，EXTEND-IA TNK研究也直接改写了指南。之后，2019年公布的EXTEND研究则将静脉溶栓时间窗与组织窗相结合，将急性缺血性卒中后溶栓时间扩展到9 h，时间窗的突破成为2019年卒中领域最重要的研究进展之一。

2020 ISC上公布的EXTEND-IA TNK Part 2研究延续了既往的思路，目的是解决高剂量与低剂量替奈普酶溶栓的安全性和有效性是否有差异的问题。该研究是一项研究者发起的、多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点研究，纳入发病4.5 h内，符合静脉溶栓指征，存在颅内大动脉狭窄且有取栓治疗适应证的患者，随机分为替奈普酶0.4 mg/kg组和0.25 mg/kg组。主要临床结局是取栓治疗前50%以上脑缺血区域再灌注；次要结局是90 d残疾情况（mRS评分），主要安全性指标为36 h内症状性出血转化及全因死亡。

研究共纳入300例患者，高低剂量组各150例，结果显示，不论是有效性终点还是安全性终点，两组的数据均无显著差异。研究结论为：①对于颅内大血管闭塞的缺血性卒中患者，与替奈普酶0.25 mg/kg相比，0.4 mg/kg剂量并未在动脉取栓前改善患者的脑缺血再灌注；②在计划进行动脉取栓的急性缺血性卒中患者中，0.4 mg/kg剂量的替奈普酶与0.25 mg/kg剂量相比，没有优势（图8）。

该研究的价值不仅在于同之前的EXTEND系列研究一样能推动临床指南的更新，还会影响后继临床研究中替奈普酶方案的调整（如不必再对增大剂量替奈普酶进行研究）。

图8 EXTEND-IA TNK Part 2研究的主要有效性终点

图9 皇家墨尔本医院脑科中心网站

皇家墨尔本医院在卒中研究领域的成功在于他们前瞻性、合理的战略性研究布局；找到临床亟待解决的实际问题的主线，围绕主线进行研究，持续地解决主线上不同的问题，这样可以更高效地利用资源和人力。除EXTEND系列研究外，他们还有许多其他的重量级研究，包括基于移动卒中单元等相关系列研究，有的已经对卒中研究产生了重要影响，有的还在进行中，因其研究设计科学、对目标把握精准，可以预见这些研究发表后也同样会对卒中领域有举足轻重的影响。

人生的成功需要规划和日积月累。个人或研究机构科研的发展和成功更是如此。每个研究中心的成功都不是偶然的，这背后有学科带头人的高瞻远瞩和谋篇布局，研究团队成员的点滴努力、砥砺前行的日积月累。国内的卒中中心如何利用我们丰富的临床资源在国际卒中研究领域发出来自中国的声音，如下问题值得同道们深思：如何选择好的研究问题？如何确定研究的格局与框架？解决问题的技术路线是什么？如何在国际上占领该领域研究的制高点？皇家墨尔本医院脑科中心（图9）的成功为我们国内的研究中心提供了借鉴和参考。

本次大会的口号充满了希望与正能量。A New Era for Stroke Science and Brain Health，寓意着脑血管病和脑健康领域的研究进入了新的时代。中国在受新型冠状病毒感染的肺炎影响的特殊时期，疫情带给中国的不仅是灾难和创伤，更带给中华民族空前团结的力量、信心与正能量。这种能量汇聚起来一定会将中国的脑血管病和脑健康的研究带入崭新的时代。