国内外儿童乙型肝炎疫苗接种策略的差异

沈 军， 赵 超

1 复旦大学附属儿科医院 感染传染科， 上海 201102；2 复旦大学上海医学院 医学分子病毒学实验室， 上海 200032

乙型肝炎疫苗接种，是全球最终消灭乙型肝炎的最有效方法[1-5]。我国的乙型肝炎疫苗工作，取得了举世瞩目的成就，乙型肝炎疫苗覆盖率达99%以上，其中最重要的环节是对母亲为HBV阳性的新生儿主被动联合免疫方案，减少了大量围产期感染病例，至2014年我国5岁以下儿童HBsAg阳性率仅为0.3%[6]。然而国内目前乙型肝炎每年报告的病例数约100万例[6-8]，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者2000万～3000万例；并且5%～10%的个体对现有疫苗无应答[1-2,9]；同时部分儿童完成系列接种并产生保护抗体后，随时间推移抗体水平逐渐下降至10 mU/ml以下；因此，有乙型肝炎暴露高度危险和特殊儿童仍存在感染风险；我国儿童乙型肝炎疫苗接种工作存在进一步可加强的空间。

1 针对暴露高度危险、特殊和免疫失败儿童的乙型肝炎疫苗接种问题

1.1 进一步明确和细化儿童乙型肝炎疫苗接种策略

根据中华医学会肝病学分会和感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、国家卫生计生委办公厅印发的国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2016年版)[10]，可以明确：所有新生儿都应接种乙型肝炎疫苗，不管母体HBsAg情况。一般在婴儿出生后当天、1月龄和6月龄，接种3剂(即0、1、6方案)。

危重症新生儿，如极低出生体重儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，若母亲无HBV感染证据，应在生命体征平稳后尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗，第2剂乙型肝炎疫苗和第3剂乙型肝炎疫苗可在2月龄(或与第1剂间隔≥28 d)和6月龄接种。完成基础免疫后，一般无需检测抗体生成情况。

若母亲HBsAg阳性或不详，采取主被动联合免疫，即出生后12 h内，在2个不同部位对新生儿同时给予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(100 U)。第2剂乙型肝炎疫苗需与第1剂间隔≥28 d，第3剂与第2剂间隔≥60 d。第3剂1～2个月后进行HBsAg和抗-HBs检测。

参照2015年世界卫生组织(WHO)慢性乙型肝炎指南[1]、2015年加拿大疫苗咨询委员会建议[2]、2017年WHO立场文件[4]、2018年美国肝病学会指南[5]、UpToDate临床顾问在线数据库[9]，进一步明确和细化如下。

1.1.1 新生儿的处理 明确以出生体质量2 kg为界限，若母亲无HBV感染证据，出生体质量≥2 kg，按0、1、6方案。<2 kg婴儿，如婴儿一般状况良好，可在出院时或1月龄接种第1剂，在2月龄(或与第1剂间隔≥28 d)和6月龄分别接种第2剂和第3剂。若母亲HBsAg阳性或不详或存在其他HBV感染证据(HBV DNA阳性、HBeAg阳性、已知慢性乙型肝炎感染)，均采取主被动联合免疫：出生后12 h内，在2个不同部位对新生儿同时给予乙型肝炎疫苗和HBIG(100 U)；出生后12 h内接种乙型肝炎疫苗后，需再接种3剂(共4剂)，分别在1月龄、2月龄和7月龄接种。UpToDate临床顾问在线数据库中建议：分别在1月龄、2～3月龄和6月龄，或2月龄、4月龄和6月龄接种。

1.1.2 婴儿随访检测HBsAg和HBsAg抗体 母亲HBsAg阳性或存在其他HBV感染证据，建议完成第3剂乙型肝炎疫苗1～2个月后进行HBsAg和抗-HBs检测。9月龄内由于存在HBIG会影响检测结果，存在一过性HBsAg的可能[9-10]。

1.1.3 婴儿接种疫苗的选择及疫苗互换性问题 所有婴儿的第1剂乙型肝炎疫苗均为单价疫苗，其后部分婴儿因各种原因会自费接种进口乙型肝炎联合疫苗(DTaP、Hib、IPV、甲型肝炎联合疫苗)，这些婴儿可能会共接种4剂乙型肝炎疫苗(因DTaP和IPV疫苗在2月龄、4月龄和6月龄接种)，增加了1剂乙型肝炎疫苗，但其免疫效果基本与单独接种3剂单价乙型肝炎疫苗相同；如果母亲无HBV感染证据，完成系列接种后，婴儿无需检测抗体生成情况。

尽量使用同一厂家生产的疫苗，特别是系列接种的前3剂。如原有疫苗无法获得，或不清楚，按现可获得乙型肝炎疫苗接种。目前的研究提示，用不同生产商出品的乙型肝炎疫苗完成基础免疫系列接种，疫苗的安全性或免疫原性无不良影响。接种剂量按照疫苗说明书进行。

1.1.4 补种问题 如需补种乙型肝炎疫苗，可按照国家乙型肝炎疫苗免疫程序进行补种。个别婴儿生后因各种原因未接种或未完成乙型肝炎疫苗3剂的全程接种；偶有未知或不确定疫苗接种状态；一部分婴幼儿或儿童血清学检查结果无充分免疫应答或抗体逐渐降至保护性水平以下(抗-HBs<10 mU/ml)；或怀疑既往接种不规范：两剂的接种间隔时间过短(第1剂和第2剂的接种间隔<4周；第2剂和第3剂的接种间隔<8周；或第1剂和第3剂的接种间隔<16周)；出生后3剂基础免疫系列接种最后一剂的时间早于24周龄；原有接种方法和(或)部位不正确：非肌肉注射，在大腿前外侧或三角肌以外部位接种。

对错过接种的儿童，无需重新开始整个乙型肝炎疫苗接种程序，也无需增加额外剂量，进行补种即可。例如首剂接种后中断或错过时间，尽快接种第2剂，至少间隔2个月后接种第3剂；如第2剂接种后中断或错过时间，尽快接种第3剂即可。

其余需补种儿童，建议补种方案有2种：再次接种1剂后，1～2个月进行HBsAg和抗-HBs检测；或完成3剂基础免疫系列接种后，1～2个月进行HBsAg和抗-HBs检测。

补种疫苗剂量为10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，或20 μg中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)细胞重组乙型肝炎疫苗。

1.2 特殊儿童乙型肝炎疫苗接种 免疫功能受损(包括HIV感染、使用激素或免疫抑制剂)、造血干细胞移植、器官移植等患儿，可能对乙型肝炎疫苗产生的免疫应答减弱。建议在接种最后1剂基础乙型肝炎疫苗系列后1～2个月，或在补种后1～2个月，进行血清学检查(抗-HBs)来确定是否需要复种。抗-HBs<10 mU/ml婴幼儿或儿童需加强接种。

国内目前尚无对特殊儿童乙型肝炎疫苗接种剂量的最佳推荐。建议可按照正常基础免疫程序剂量10 μg接种。根据2017年WHO乙型肝炎疫苗立场文件[4]，儿童疫苗一般含5～10 μg的HBsAg，成人疫苗一般含10～20 μg的HBsAg，在免疫移植和透析成人中的剂量为40 μg，婴幼儿、儿童和青少年剂量应是成人剂量的50%以下。以此，在18周岁以下特殊婴幼儿、儿童、青少年中，乙型肝炎疫苗的基础免疫和加强免疫可按比例提高为10～20 μg。由于目前在意外接种成人剂量乙型肝炎疫苗的儿童中，并未发现不良反应，20 μg(较现有基础免疫剂量增加1倍)的剂量能否增加特殊儿童的保护性抗体产生率，有待更多的证据。

部分特殊儿童，如短期内手术、器官移植、免疫抑制治疗、抗-HBs<10 mU/ml儿童，能否参考成人乙型肝炎加速初次免疫程序：即以基础免疫剂量，注射程序为0(初次接种日期)、1(初次接种后1个月)、2(初次接种后2个月)，并于初次接种后12个月进行第4次加强免疫，共4次；成人乙型肝炎快速免疫保护：即以基础免疫剂量，注射程序为0(初次接种日期)、7(初次接种后7 d)、21(初次接种后21 d)，并于初次接种后12个月进行第4次加强免疫，共4次。特殊儿童人群中的加速初次免疫程序和快速免疫保护方案，需要更多的探索。

1.3 免疫失败儿童乙型肝炎疫苗接种的探索 5%～10%的个体对现有疫苗无应答；有乙型肝炎暴露高度危险儿童，是乙型肝炎易感人群。无应答者可能是因遗传原因而缺乏应答的健康个体，也可能是有慢性肾病和免疫抑制状态等基础疾病、接受血液透析的患者。在UpToDate临床顾问中，推荐已经开始血液透析或免疫功能受损的成人患者采用更大剂量的疫苗。

目前，UpToDate临床顾问对于所有基础乙型肝炎疫苗系列接种后抗-HBs应答不充分的健康个体，推荐额外接种1次或多次。在额外接种1剂后，15%～25%的个体有充分抗体应答；而额外接种3剂后，50%的个体有充分抗体应答；建议重复给予3剂并在2～3个月后复查。仍无法产生应答的个体，不建议进一步接种疫苗，需查HBsAg以除外已存在感染。有学者认为可适当加大剂量或更换疫苗品种，但需要更多的探索[9,11]。

完成系列接种并产生保护抗体后，一般认为疫苗的保护效应估计可持续长达30年，随着时间推移，抗-HBs水平逐渐下降至10 mU/ml以下，但疫苗仍可保护接种者不感染HBV，原因是记忆细胞的激发(能够在病毒攻击时引发回忆应答)和长期的细胞免疫仍存在[1-2]，然而部分儿童依然存在被急性感染的风险(可能来自不同毒株)。笔者在临床中遇到已经完成基础系列接种且在接种后数年内存在抗-HBs有效保护，但后来可能因为家庭内暴露而发生急性感染的数名儿童。

国外有研究在对乙型肝炎疫苗接种后产生充分抗-HBs应答但仍感染HBV的婴儿中，发现了HBV S基因突变株。在免疫压力[乙型肝炎疫苗和(或)HBIG]下，母体体内HBV进化产生S基因突变株，且突变株具有传染性，导致婴儿接种疫苗产生的抗-HBs不能有效保护S基因突变株HBV感染。在所有已接种乙型肝炎疫苗的婴儿中，不足5%存在这些突变株，只有10%～40%的疫苗接种失败可归咎于HBV S基因突变株[9,12-13]。但不应因担忧疫苗导致S基因突变株而改变或延误疫苗接种，常规乙型肝炎疫苗接种的益处仍非常明显。有必要持续监测突变株的流行率及常规疫苗的保护效力，并进一步研制效力更高且能规避此类突变的新疫苗。

2 其他涉及我国儿童乙型肝炎疫苗接种的问题

2.1 加强国产联合疫苗的研发 目前国产单价乙型肝炎疫苗是我国主要使用的乙型肝炎疫苗(表1)，并纳入国家计划免疫程序和免费疫苗。乙型肝炎疫苗可与甲型肝炎、白喉、破伤风类毒素、无细胞百日咳、脊髓灰质炎灭活疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗联合，组成联合疫苗。多价疫苗的免疫原性与单价疫苗相似，能减少接种次数，从而提高依从性。但目前国内尚无国产联合疫苗上市，需努力研发适合中国儿童病原学特征、疫苗政策和社会经济状况的国产联合疫苗。

2.2 儿科临床参与儿童疫苗接种的探讨 儿科临床对儿童感染性疾病的理解和感知，可以帮助疫苗的研发和推广。如笔者所在科室前辈曾协助国家有关部门对国产麻疹、脊髓灰质炎疫苗的研发；设立国内首家由儿科医生咨询并接种的乙型肝炎疫苗门诊，并开展系列乙型肝炎疫苗阻断研究，为乙型肝炎疫苗推广做出了一定的贡献[15-16]。因此，可以鼓励国内儿科临床适当参与儿童疫苗接种实施和疫苗的研发，临床和有关疫苗研发及政策制定部门进一步合力与互动，可能有助于进一步加强我国儿童乙型肝炎疫苗接种工作，也可在乙型肝炎疫苗接种途径探索等方面，为儿童提供更多实践数据[17]。

表1 国内使用乙型肝炎疫苗的生产厂家和接种对象[14]