亚临床甲状腺功能减退和抗体异常与供精人工授精妊娠结局的相关性研究

张凤敏，郭兴萍，孟卫京，杨 静

(山西省生殖科学研究所，山西 太原 030006)

甲状腺是人体重要内分泌器官，其分泌的甲状腺素不仅参与机体的新陈代谢，还对性腺的发育成熟、维持正常月经和生殖功能具有重要影响[1]。我国成人亚临床甲状腺功能减退(Subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率为16.7%，女性多见[2]。在不孕症患者中SCH发病率较正常人群升高[3]。SCH与不孕、助孕结局的相关性以及对备孕SCH女性是否进行干预一直存在争议[1-4]。本文将探讨SCH和TPOAb阳性对AID妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016～2019年在山西省生殖科学研究所因男方无精子症行AID助孕的1370周期的临床资料。年龄25～37岁，平均(28.89±3.26)岁；纳入标准：女方无甲状腺疾病临床症状及病史，且FT3、FT4水平正常；在本中心行AID助孕。排除标准：输卵管因素、子宫腺肌症、子宫内膜异位症、子宫畸形、女方染色体异常、子宫内膜厚度<7 mm。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法

1.2.1 甲状腺功能检测 于助孕前月经周期第2～4天空腹抽血，采用化学发光分析法检测TSH(正常值范围0.15～4.2 mL U/L)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3，正常值范围2.73～5.97 pmol/L)、游离四碘甲状原腺氨酸(FT4，正常值范围8.0～24.0 pmol/L)、TPOAb(正常值范围0～60.0 U/L)。

1.2.2 诊断标准 根据2019年中华医学会生殖医学分会制订的《不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识》，SCH定义为TSH高于正常上限而FT4水平正常。TSH诊断界值高于人群实验室检测范围上限(通常为4.0～4.5 mL U/L)[4]。

TPOAb>60.0 U/L定义为TPOAb阳性；TPOAb≤60.0U/L定义为TPOAb阴性组。

1.2.3 供精人工授精(AID) AID手术采用排卵前后各行1次宫腔内人工授精(IUI)方法。治疗周期采用阴道B超监测卵泡发育、子宫内膜情况，结合尿LH测定，确定排卵日和授精时机。当卵泡直径≥14 mm，尿LH阳性当日；或当卵泡直径≥16 mm，尿LH弱阳性时肌注绒促性素10 000 u后24 h行首次IUI；第二天B超监测排卵后再次行IUI。AID术后给予地屈孕酮10 mg，2次/d，黄体支持治疗。

精子来源于山西省生殖科学研究所精子库。采用匿名精子，按照受者丈夫血型与供精者血型相同的原则供精。遵守互盲的原则：供者与实施AID的医务人员互盲；供者与后代互盲；供者和受者夫妇互盲。

1.2.4 术后随访 AID术后第14 d血清β-HCG≥25 U/L，第25 d行经B超检查，若B超宫内探测到妊娠囊诊断为临床妊娠；小于12 W妊娠终止为早期流产。妊娠20 W再次进行超声检查以确定胎儿发育情况,分娩后以电话随访形式或门诊随访。

1.2.5 分组 根据女方助孕前血清TSH水平分为两组：TSH≤4.5 mL U/L组1 209周期和TSH>4.5 mL U/L组161周期。其中检测过血清TPOAb水平的1 062周期，再根据TPOAb水平分为TPOAb阳性组236周期和TPOAb阴性组826周期，进行妊娠结局的比较。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 SCH及TPOAb异常发生率

1 370 AID周期中TSH≤4.5 mL U/L 1 209周期占88.25%，TSH>4.5 mL U/L 161周期占11.75%。TPOAb阳性组236周期占22.22%，TPOAb阴性组826周期占77.78%。

2.2 按TSH水平分类患者一般情况比较(见表1)

表1 两组患者一般情况比较

2.3 不同TSH水平患者AID妊娠结局的比较(见表2)

表2 两组妊娠结局比较

2.4 TPOAb分组患者一般情况比较(见表3)

表3 TPOAb阳性组和阴性组患者一般情况比较

2.5 TPOAb分组助孕结局情况(见表4)

表4 TPOAb阳性组和阴性组妊娠结局比较[ n(%)]

3 讨论

甲状腺功能异常从内分泌和免疫因素方面影响妊娠的结局[4]。孕期SCH有增加自然流产、早产、子病前期、胎盘早剥等妊娠的风险[4]。2017年美国甲状腺学会《妊娠期及产后甲状腺功能异常的诊治指南》和2015年美国生殖医学协会(ASRM)《不孕女性SCH的指南》中均推荐不孕女性筛查TSH，并建议TSH水平>4.0 mL U/L不孕妇女助孕前应给予左旋甲状

腺素(LT4)治疗，使TSH降至2.5 mL U/L以下，降低对妊娠的不良影响[2-5]。但也有研究对比有争议[5，6]。

本研究1 370个AID周期的临床资料，不孕因素皆为男方无精子症，排除了女性影响因素。将TSH水平临界值定为4.5 mL U/L，结果显示两组间基本资料的比较无统计学差异(P>0.05)；两组妊娠结局也无统计学差异(P>0.05)。TSH>4.5 mL U/L组流产率(16.22%)高于≤4.5 mL U/L组(10.77%)，但无统计学差异(P>0.05)。提示当基础甲功三项在正常范围内时TSH水平不影响AID助孕结局，也提示在助孕前可能并不需要将TSH降低至2.5 mL U/L。

TPOAb抗体是诊断自身免疫性甲状腺疾病(AITD)主要的标志性抗体。在SCH人群中，高滴度TPO-Ab水平有助于预测其向甲减的进程[4]。多数研究提示甲状腺自身抗体的存在与自发性流产相关，即使未合并甲状腺功能减退，这种相关性也存在[6]。TPO-Ab阳性影响妊娠结局的机制可能为：TPO-Ab与TPO结合后抑制酶的活性，引发补体效应，通过激活淋巴细胞介导的细胞裂解作用来破坏甲状腺细胞，从而导致甲状腺功能减退。

本研究TPOAb阳性组血清TSH水平高于TPOAb阴性组,差异具有统计学差异(P<0.05)，提示TPOAb阳性可能会导致向甲状腺功能减退进展。TPOAb阳性组流产率高于阴性组，活产率低于TPOAb阴性组，差异具有统计学差异(P<0.05)。因此根据2019年中华医学会生殖医学分会制订的《不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识》[4]建议：SCH伴甲状腺自身抗体阳性不孕女性助孕时推荐LT4治疗。

由于本研究属于回顾性分析，且样本量不大，因此仍需要大样本随机对照研究证实。