射血分数保留型心力衰竭患者入院血红蛋白浓度与出院后心衰易损期发生联合终点事件的关系

李志超，王传合，孙志军

中国医科大学附属盛京医院，沈阳110004

近年来，心力衰竭(心衰)的治疗已有很大进展，大部分心衰患者住院期间病情可得到控制，但出院后短期内仍有症状复发再次住院或因病情加重死亡风险[1]。目前认为出院后60～90 d为心衰易损期[2]，由于该阶段心力衰竭患者的心脏充血状态尚未完全纠正，血流动力学不稳定，心室充盈压升高[3]，从而增加了患者再住院率及死亡率。既往大型注册研究OPTIMIZE-HF对住院心力衰竭患者出院后3个月的随访发现，出院后3个月病死率为15%，再住院率约为30%[4]。射血分数保留型心衰(HFpEF)患者病理生理机制尚不清楚，且对指南推荐的心衰治疗方案反应不佳[5]，易损期预后相对更差。因此，对心衰尤其是HFpEF进行危险分层，予以及时干预，可减少易损期不良心血管事件的发生，并改善患者生活质量。

对心衰患者易损期预后的相关研究发现，大多心衰体征及生物学指标异常(如收缩压升高、心动过速，脑钠肽升高等)都对该期预后有评价作用[6]。Hb降低作为心衰常见并发症[7]，已有研究[8～10]发现它对心衰患者长期预后有影响。既往的临床研究大多针对贫血是否对患者的预后产生影响，而非Hb浓度。目前尚缺乏关于Hb浓度与HFpEF患者易损期预后关系的研究。本研究中我们确立了Hb浓度对HFpEF患者易损期预后的最佳预测值，并根据其浓度高低进行分组，比较不同Hb浓度组基线临床资料，对其与HFpEF患者易损期预后的关系进行COX比例回归分析，并对不同Hb浓度组进行了生存分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年5月～2018年5月中国医科大学附属盛京医院收治HFpEF患者98例,男47例(48%)，女51例(52%)，年龄(70.6±11.9)岁。纳入标准：年龄≥18岁；入院诊断满足2016年ESC急性及慢性心衰诊断及治疗指南[5]中HFpEF的诊断标准；心衰病因诊断明确。排除标准：肥厚性心肌病、限制性心肌病及扩张型心肌病、先天性心脏病、心肌炎；有明确的血液系统疾病(如白血病、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤等)；患有风湿免疫疾病(如系统性红斑狼疮、结缔组织病)；需行透析治疗患者；明确有实质器官恶性肿瘤病变(如肺癌、肝癌)；重症感染及严重肝功能不全。

1.2 血清Hb浓度及其他临床资料的收集 入院24 h内行Hb浓度监测，采血部位为肘静脉或大隐静脉，全血采集管为紫色EDTA盐抗凝管，采集量为3 mL左右，采集后血液标本于室温6 h内送至本院检验科，采用BECKMAN COULTET LH750全自动血细胞分析仪检测抗凝静脉血。收集相关临床基础资料，包括病史、症状体征、危险因素、体格检查、实验室指标、心脏超声检查、用药情况等。

1.3 随访方法 患者出院2周后进行门诊随访，后分别于1个月及3个月，由心内科医生对出院患者进行电话随访。本研究主要终点事件为联合终点，即全因死亡或因心衰再住院。次要终点事件为3个月内的全因死亡及因心衰再住院。随访周期内，一旦患者及家属诉有相关终点事件发生，随访医生会对其住院记录或死亡记录进行查询，以明确其住院及死亡原因。因心衰再住院标准为患者出现心衰症状，复查心衰指标升高，心脏超声评价心功能降低。

2 结果

以Hb浓度对心衰易损期联合终点事件预测进行ROC曲线分析，得出曲线下面积为0.718(95%CI：0.593～0.844，P=0.002)，以Youden指数选取基线Hb浓度最佳切点值Hb=13.1 g/dL，其敏感度为53.3%，特异度为82.6%。以此最佳切点将HFpEF患者分为低Hb组50例(Hb<13.1 g/dL)，高Hb组48例(Hb≥13.1 g/dL)。

2.1 高、低Hb组基线资料比较 高、低Hb组男性分别为34、13例，女性分别为14、37例；年龄分别为(69.2±12.08)、(72.1±11.66)岁；NYHA心功能级别Ⅲ～Ⅳ分别占60.4%、82.0%；冠心病、高血压、糖尿病分别占46.2%、54.2%、31.3%，53.8%、54.0%、30.0%；吸烟、饮酒史分别占37.5%、14.6%，20.0%、14.0%；收缩压分别为(138.7±19.29)、(139.4±20.58)mmHg，心率分别为(82.3±25.46)、(84.3±28.0)r/min；血清脑钠肽分别为187.4(123.1～510.8)、406(144.7～910.4)pg/mL，D-二聚体分别为214.0(108.0～412.0)、280.0(176.0～467.5)μg/L，红细胞压积分别为42.2%±6.94%、35.4%±9.64%，白蛋白分别为(39.4±7.14)、(35.3±4.26)g/L，eGFR分别为(68.9±30.31)、(59.8±38.11)mL/(min·1.73 m2)，血钠分别为(139.7±2.63)、(141.1±4.22)mmol/L，低密度脂蛋白分别为(2.5±0.99)、(2.4±1.11)mmol/L。与高Hb组相比，低Hb组女性比例(P<0.01)、NYHA心功能分级(P=0.018)、脑钠肽(P=0.028)、D-二聚体浓度(P=0.014)高，而红细胞压积(P<0.001)及白蛋白(P=0.001)低。其余指标无统计学意义。

高Hb组ACEI、ARB、β受体阻滞剂、阿司匹林、地高辛、呋塞米、螺内酯、硝酸酯、他汀使用比例分别为37.7%、22.6%、56.6%、58.5%、7.5%、43.4%、25.0%、20.8%、73.6%，低Hb组分别为42.2%、15.9%、65.9%、66.7%、11.1%、71.1%、31.1%、33.3%、84.4%，两组呋塞米使用比例比较，P=0.016。两组其余用药比例比较，P均>0.05。

2.2 Hb浓度与HFpEF患者易损期联合终点事件发生的关系 COX单因素分析中，NYHA心功能分级(HR10.081,95%CI1.355～75.027,P=0.024)、Hb浓度(HR0.963,95%CI0.939～0.987,P=0.003)对HFpEF患者易损期联合终点事件有预测价值。校正年龄、性别、NYHA心功能分级、脑钠肽、红细胞压积、白蛋白后，Hb浓度多因素Cox风险比例分析，基线Hb浓度是易损期联合终点事件(HR0.963;95%CI0.939～0.987;P=0.003)及因心衰再住院风险的独立预测因子(HR0.945;95%CI0.971～0.973;P<0.01)。Hb每增加1 g/dL可减少3.7%的易损期联合终点事件发生风险。

2.3 两组联合终点事件比较 随访3个月内，联合终点事件共发生23例，全因死亡7例、心衰再住院17例，其中1例患者出院后发生1次心衰再住院，后因心衰死亡。低Hb组中联合终点事件发生率(33.3%比15.1%，P=0.034)及心衰再住院率(26.7%比9.4%，P=0.025)均高于高Hb组，两组全因死亡率比较，P>0.05。Log-Rank检验结果显示，两组联合终点事件(P=0.012)及因心衰再住院风险(P=0.004)差异有统计学意义。生存曲线见图1、图2。

图1 低Hb组与高Hb组心衰易损期内联合终点事件累积比例

图2 低Hb组与高Hb组心衰易损期因心衰再住院的累积比例

3 讨论

既往多项研究[11]发现,贫血为心力衰竭的常见并发症，Shannon等[12]的一项回顾联合前瞻队列研究发现，与射血分数降低性心衰相比，HFpEF贫血患病率更高。心衰与贫血发展相互影响。心衰患者常伴有肾功能不全，从而导致体内铁调节蛋白含量增加，而该蛋白会影响铁转运蛋白的转运功能，阻止肠道及细胞对铁的吸收，使Hb的合成原料减少[13]。同时，EPO的合成分泌障碍影响骨髓的造血功能，最终导致红细胞及Hb降低[14,15]，本研究发现,低Hb组患者血肌酐及尿素氮高于高Hb组。心衰发生发展伴随炎症细胞因子(如TNF-α、IL-1)增加，也会影响到Hb的合成[16,17]。除此之外，心衰导致体循环淤血，循环容量负荷增加，最后使Hb稀释性减少[18]。另一方面，Hb水平降低会影响神经体液调节，导致钠水潴留，容量负荷增加[19]，本研究中低Hb组患者的呋塞米使用率(71.1%)更高，支持文献报道。

前瞻性研究HF-ACTION[7]对1 763例EF<35%的心衰患者随访30个月发现，心衰合并贫血患者(78%)的主要心血管事件发生率高于非贫血组(64%)。本研究中，Hb较低组(33.3%)的联合终点事件发生率高于Hb较高组(15.1%)。SENIORS研究[8]探讨了Hb浓度对LVEF>35%的心衰伴贫血患者长期预后的影响，该研究发现Hb浓度是主要终点事件(全因死亡或心源性再住院)的独立预测因子，本研究发现低Hb组的联合终点事件发生率较高Hb组高，提示Hb浓度影响HFpEF易损期短预后。McCullough 等[9]发现，经多因素校正后，Hb浓度每增加1 g/dL，心衰患者死亡或住院风险降低6.2%，而对于LVEF>35%的患者，其1年内主要心血管风险降低8.2%。Anand等[20]发现，Hb浓度每升高1 g/dL，心衰患者死亡风险降低15.8%,总事件发生风险降低14.2%。Anand 等[21]发现，急性失代偿性心衰患者住院期间Hb浓度是长期死亡率与住院时间延长的预测因子，此外，出院时Hb浓度较高患者的病死率降低(校正后HR=0.79，P=0.003)。本研究发现，对于心衰易损期EF≥50%的患者，Hb每增加1 g/dL，易损期联合终点风险减少3.7%。

总之，入院Hb浓度可以独立预测HFpEF患者易损期内联合终点事件发生风险，Hb<13.1 g/dL 时HFpEF患者易损期内联合终点事件发生风险大。但本研究存在许多局限，如样本量较少，且纳入患者均为发生心衰失代偿入院患者，代偿性心衰患者未纳入本研究，存在选择偏移；部分患者未能连续监测易损期内Hb浓度，不能确定Hb浓度变化对其预后的影响；缺少对易损期患者生活质量及运动耐量的随访。