时玉华 王丽娜 史增辉 白雪芹 苏卫先 李永娟 刘倩 杨士春 李和祥
消化性溃疡病(peptic ulcer)是指在各种致病因子的作用下,黏膜发生炎性反应与坏死性病变,病变可深达黏膜肌层,是目前常见的消化系疾病之一[1],其中以胃、十二指肠最常见,本病可见于任何年龄,以20~50岁居多,男性多于女性(2∶1~5∶1)[2]。消化性溃疡病的发病机制主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御、修复之间失衡有关。其中,H.pylori感染是引起消化性溃疡病的最常见病因[3]。根除H.pylori可有效改善患者临床症状,提高生活质量,对H.pylori阳性消化性溃疡的预防复发具有积极影响[4,5]。目前,大多数的国际指南中,标准的三联疗法被推荐为治疗H.pylori阳性的一线治疗方案,但由于近年来新的耐药微生物的出现,三联疗法的根除率在许多国家已经下降到不足80%[4]。有研究已经提出了几种策略,包括序贯疗法、伴同疗法和镶嵌疗法,可增加H.pylori根除率[6]。在近年的临床工作中,我们发现镶嵌疗法治疗H.pylori阳性消化性溃疡溃疡较其他疗法溃疡愈合率较高,但对H.pylori根除率仍不满意,且复发率较高,抗溃疡后的复发未得到彻底解决,亟需寻求新的、符合我国实际的疗法。随着“无H.pylori无溃疡”共识的达成,根除H.pylori与降低溃疡复发率的关联性成为临床研究的重点。我们对中药联合镶嵌疗法治疗H.pylori阳性消化性溃疡进行随机对照的前瞻性研究,结果报告如下。
1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年7月香河县人民医院和廊坊市人民医院94例H.pylori阳性的消化性溃疡患者,随机分为对照组和观察组。对照组47例,男32例,女15例;年龄19~59岁,平均年龄(43.72±14.07)岁;病程1~16年,平均(10.18±5.93)年;胃溃疡19例,十二指肠溃疡28例。观察组47例,男33例,女14例;年龄20~60岁,平均年龄(44.69±13.73)岁;病程1~18年,平均(11.65±4.06)年;胃溃疡22例,十二指肠溃疡25例。2组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准:①符合《消化性溃疡诊断标准与治疗方案》中消化性溃疡的诊断标准,临床特征为早饱感、腹胀、胃烧灼感、嗳气、反酸,内镜下分期为活动期[7];②经14C-尿素呼气试验检测为阳性;③中医诊断辨证为脾胃湿热证,证见胃脘灼热疼痛,口干而苦,舌红苔黄、厚腻,身重困倦,恶心呕吐,食少纳呆,脉滑[8];④属于单发性溃疡;⑤就诊前1个月内未抗H.pylori治疗,2周内未使用质子泵抑制剂;⑥年龄18~60岁,能严格遵循本研究设计方案用药,并按时复诊;⑦患者和家属自愿参与本研究;⑧本研究通过医院伦理委员会审核。
1.2.2 排除标准:①合并有幽门管溃疡、穿凿性溃疡、巨大溃疡、食管溃疡、吻合口溃疡、复合性溃疡等特殊类型的溃疡,以及胃息肉、胃黏膜相关性淋巴瘤或胃癌者等;②合并急性消化道出血、胃穿孔、梗阻,或胃黏膜中度异型增生,或病理诊断疑有恶变者;③胃泌素瘤、肝硬化、胃癌、十二指肠癌等引起的消化性溃疡;④既往有上消化道手术史、H.pylori根除治疗者;⑤严重自主神经功能紊乱、合并精神分裂症、抑郁症等严重的不能主观表达不适症状者;⑥对研究所用药物过敏者、哺乳期及妊娠女性。
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组:采用镶嵌疗法。具体方法:前7 d服用泮托拉唑钠肠溶片(湖南九典制药公司)40 mg,2次/d,口服;阿莫西林胶囊[中诺药业(石家庄)有限公司]1.0 g,2次/d,口服。后7 d加用甲硝唑片(康美药业有限公)0.5 g,2次/d,口服;克拉霉素缓释片(江苏恒瑞医药有限公司)0.5 g,2次/d,口服。2周后停用抗生素,继续服用泮托拉唑钠肠溶片4周。后继续使用泮托拉唑肠溶片40 mg,1次/d,服4周。
1.3.2 观察组:在对照组治疗基础上加服健脾清热方。处方:黄芪、白术、党参各15 g,黄芩10 g,黄连6 g,茯苓20 g,蒲公英12 g,香附、厚朴、半夏各10 g,牡丹皮10 g,柴胡15 g,白芍6 g,丹参、白花蛇舌草10 g,甘草6 g。1次剂量,按量称取,水煎,合并2次煎煮药液,分早、晚2次饭前30 min口服。
1.4 观察指标
1.4.1 症状评分:症状包括胃脘疼痛、口干而苦、身重困倦、食少纳呆及黏膜炎症情况(胃镜下取典型病变组织行活检,用直观模拟评分法评价),根据程度不同分为正常、轻度、中度和重度,分别计0、1、2、3分。
1.4.2 疗效:分为痊愈、显效、有效和无效。①治愈:临床症状及体征消失,胃镜下病灶部位溃疡消失,周围炎症消失,或转为瘢痕期。②显效:临床症状及体征明显改善,胃镜下溃疡面积缩小≥50%。③有效:临床症状及体征改善,胃镜下溃疡面积或溃疡数较前缩小,但<50%,或溃疡进入愈合期。④无效:治疗前后临床症状及体征无明显改善,胃镜下溃疡仍处于活动期,且溃疡面积未减少[9]。总有效=痊愈+显效+有效。
1.4.3 炎性因子:治疗前后采用ELISA检测患者血清C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,试剂盒由上海恪敏生物科技有限公司生产。
1.4.4 H.pylori根除率:停药后4周,对2组患者进行14C-尿素呼气试验检测,阴性者为H.pylori根除。
1.4.5 再感染、复发:治疗结束后6个月、12个月对H.pylori根除患者进行随访,重复14C-尿素呼气试验,结果为阳性提示再感染。再出现消化性溃疡相关症状即为复发。
2.1 2组患者治疗前后症状评分比较 治疗前,2组患者胃脘疼痛、口干口苦、身重困倦、食少纳呆及黏膜炎症积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后患者各积分均较治疗前明显下降,且观察组患者改善更加明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组患者治疗前后症状评分比较 n=47,分,
注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05
2.2 2组患者治疗前后炎性相关因子水平比较 治疗前2组患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平较治疗前显著降低,且治疗组显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
组别CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)观察组 治疗前23.97±6.5458.05±11.3638.67±9.75 治疗后7.46±3.67∗#25.85±7.31∗#17.30±8.57∗#对照组 治疗前25.62±5.7660.43±17.6139.51±5.52 治疗后13.56±3.66∗31.34±11.85∗20.73±6.46∗
注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05
2.3 2组患者疗效比较 观察组有效率为89.13%(41/47)略高于对照组的80.85%(38/47),但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 2组疗效比较 n=47,例
2.4 2组患者H.pylori清除率及再感染比较 治疗后2组H.pylori清除率差异无统计学意义(P>0.05);6个月及12个月随访时,观察组再感染率均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 2组患者H.pylori清除率及再感染比较 %(例)
2.5 2组患者复发率比较 随访6个月及12个月时,观察组溃疡复发率分别为10.64%(5/47)、27.66%(13/47);对照组分别为19.15%(9/47)、36.17%(17/47);观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
消化性溃疡发病机制复杂,近年来的实验及临床研究表明,胃酸分泌过多,H.pylori感染、胃黏膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节,胃排空延缓和胆汁反流、遗传、药物、环境和精神因素等均是消化性溃疡的损害因素,临床表现复杂,易反复发作,故病程较长[10]。H.pylori是一种常见的消化性溃疡致病因素,其分泌产生尿素酶等毒性物质可刺激多种炎性因子释放,诱发机体局部免疫,引发宿主免疫应答介导的胃黏膜损伤和胃酸分泌异常,是导致溃疡发病、发展甚至复发的重要因素[11。因此,根除H.pylori已成为消化性溃疡治疗中的关键所在。近年来,随着抗生素广泛使用甚至滥用,H.pylori对抗生素耐药性增强,导致H.pylori感染治疗失败,为临床治疗消化性溃疡失败的常见原因。为了提高H.pylori清除率,各种新的替代治疗方案不断出现。临床上针对此类疾病目前已经有了较为成熟的治疗方案,其中镶嵌疗法通过改变患者的服药时间和服药次数,从而改变药物与H.pylori 的接触时间,改变H.pylori 的生存环境,不仅能降低细菌负荷量,还能克服克拉霉素和甲硝唑双重耐药,效果优于标准疗法和序贯疗法,但无法规避此类疾病复发率高的现象[12]。
中医理论认为,消化性溃疡属“痞满”“胃脘痛”范畴,《素问》指出“”邪之所凑,其气必虚。”。气滞、湿热、血瘀属实,阳虚、阴虚、气虚为虚,病位主要在肝、脾、胃。中医学认为本病的发生可受情志失调、饮食不节、及外邪伤胃等多种影响。H.pylori为外来邪气,“湿热”既是H.pylori感染的外在因素,又是其赖以生长、繁殖的内在环境,有助于H.pylori的感染、繁殖及扩散。脾胃湿热证是湿热邪气最为亢盛、邪正交争最为剧烈的阶段,此时H.pylori 因子活跃,菌数量多,密度值高,定植作用强,致使清除率不足,疾病反复发作。因此,本研究在辨证的基础上针对湿热,加用中药健脾清热方治疗H.pylori阳性的消化性溃疡患者。本研究结果显示,接受健脾清热方治疗的观察组治疗后,其胃脘疼痛、口干口苦、身重困倦、食少纳呆及黏膜炎症积分明显低于对照组(P<0.05),H.pylori清除率高于对照组(P<0.05)。说明患者的症状改善更加显著。该方以健脾利湿,清热解毒兼理气活血为组方原则,黄芪、党参健脾补气;柴胡疏肝理气,白芍养阴柔肝,二者伍用,刚柔相济,疏肝和血,理气止痛,升阳敛阴,理肝脾、调中宫而消痞满,加香附增疏肝理气止痛等疗效;白术、茯苓健脾燥湿,补中益气,实土以利木气升达;海螵蛸制酸止痛,收敛止血,收湿敛疮;厚朴健胃消食、下气宽中、燥湿消痰;黄芩、黄连、蒲公英、大黄清热泻火解毒、燥湿散结;丹参、牡丹皮活血化瘀、凉血散瘀止痛;甘草为使药,和中缓急,调和诸药;诸药合用,可达健脾和胃,清热利湿、活血化瘀,益气扶正之效。
炎性反应可存在溃疡全程,受到黏膜炎症影响,患者炎性因子大量分泌,可作为病情及预后评估的重要指标。研究证明,消化性溃疡患者血清中CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子与病情成正相关性,且H.pylori阳性患者血清IL-2、IL-6、IL-8、hs-CRP及TNF-α水平显著的高于阴性患者,可作为衡量药物治疗胃溃疡效果的有效指标[13]。H.pylori感染可诱导消化道黏膜上皮细胞形成以中性粒细胞浸润为特征的炎性反应,中性粒细胞释放IL-6炎性介质导致胃液、血清IL-6水平升高。TNF-α由单核-巨噬细胞产生的促炎性因子,可促进IL-1、IL-6等其他炎性细胞因子包括的继发性释放,通过其炎性反应的级联效应,参与微血管病变,并引起中性粒细胞活化,急性期蛋白生成,凝血过程启动,产生小血管内凝血,影响黏膜血氧供给加剧损伤,甚至形成溃疡,是引起溃疡形成的烈性介质,在胃黏膜损伤过程中发挥作用;能扩张微血管,增加其通透性增加,诱发炎性反应,损伤十二指肠黏膜保护屏障[14]。CRP是急性反应蛋白,其阳性率高和浓度上升是各种原因引起的炎症组织损伤的灵敏指标,也是判断相关疾病病情轻重程度与健康的重要提示。姚莉亚等[15]研究证实,年青人单纯消化性溃疡患者的血清CRP水平显著高于同龄健康对照组,溃疡活动期CRP即大幅度增高,静止期及追踪半年后明显降低,CRP水平与溃疡的严重程度呈正相关。本研究中观察组的炎性因子水平较低,说明观察组患者的抗炎治疗效果优于对照组(P<0.05)。本研究随访6个月、12个月显示,观察组H.pylori复发率及溃疡复发率均较低(P<0.05)。
综上所述,镶嵌疗法联合中药可以有效改善H.pylori阳性消化性溃疡患者的临床症状,提高H.pylori根除率,改善机体炎性因子水平,疗效更持久,溃疡复发率与H.pylori再次感染率更低,值得推广。