异鼠李素的心血管药理作用研究进展＊

马 悦闫 姗南晓东，马世杰，汪晨净

（1.西北民族大学医学院机能教研室，甘肃 兰州 730030;2.武警甘肃总队医院重症医学科，甘肃 兰州730050）

异鼠李素（Isorhamnetin，Iso）是从具有抗氧化作用的苦参等药物中提取的黄酮类化合物之一。大量研究表明，Iso作用广泛，具有保护血管内皮细胞、抑制脂肪分化、抑制血管内皮细胞增殖、调节免疫功能、耐缺氧、抗肿瘤、抗炎、抗病毒等作用[1-4]。同时，Iso在心血管系统也具有重要作用，如抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）、抗血栓、抗高血压、降血脂及抑制心肌肥大等。

1 抗动脉粥样硬化

As以动脉内膜损伤为始动环节，其形成的环节与血管内皮细胞 （vascular endothelial cell，VEC）的氧化损伤、脂质的过量堆积具有密切的关联[5]。在损伤因素作用下，脂质和复合糖类聚集于血管内皮，炎性细胞浸润、平滑肌细胞增殖、纤维基质增加、纤维斑块破裂导致出血、血栓形成，并最终钙化附着于动脉血管内表面，进而使得动脉管壁逐渐增厚、僵硬、弹性减弱和管腔变细是As的特征性的血管反应。已有研究表明，Iso可通过以下几方面发挥抗As作用。

1.1 保护血管内皮细胞

VEC是血管比较特殊的结构，常附着于血管的内层表面，是血管发挥其生理功能的结构基础，在循环调节和血液系统中起重要作用。VEC的分泌作用是其最重要的生理功能之一，多种血管活性物质在VEC中产生，以发挥调节血流量、维持凝血和纤溶系统之间的平衡、调节炎性细胞聚集、抑制血小板的聚集和活性等作用。内皮细胞损伤及其功能异常是As形成的重要环节，与冠心病及心肌缺血之间也密切相关[6]。

有研究表明，Iso可减缓过氧化氢导致的内皮细胞受损程度，其机制可能与Iso能够减慢钙离子向细胞内的流动速度和抑制caspase-3活性有一定联系[7]。除此之外，Iso能够显著抑制氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）所致的内皮细胞存活率降低，其机制则与Iso抑制ox-LDL损伤引起的血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体-1表达显著升高及eNOS表达降低、调控p38MAPK通路及干扰细胞氧化还原状态有关[8]。

1.2 抗氧化作用

氧化损伤和自由基增多均可促进As的形成过程。有研究表明Iso能通过激活PI3K/AKT通路，使血红素加氧酶1表达增加、活性氧水平及脂质沉积减少，从而抑制粥样斑块在动脉内聚集和进一步的发展[9]。有研究显示[10]，可以从银杏叶中提取到各种黄酮类化合物，包括槲皮素（quercetin, Que）、Iso等物质，并对银杏叶黄酮中的相应成分的抗氧化性及其稳定性进行研究，实验显示，银杏叶中获得的化合物Iso有着较显著的抗氧化作用。另有研究表明在苦参中可以提取到Iso等相关黄酮类化合物，且Iso能够清除羟基自由基和超氧阴离子，减少氧化损伤，达到抵抗氧化损伤的效果[11]。

1.3 抗炎作用

炎症反应是许多病理性损伤的基础，慢性血管炎症反应是As形成的重要因素，抑制和延缓血管炎性反应的发生、发展是防治As的重要措施。Chi G等[12]的研究结果表明：Iso能显著抑制脂多糖（lipid，LPS）诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6在体内外的分泌，使急性肺损伤模型的中性粒细胞浸润及水肿等炎症反应得以缓解，其抗炎作用机制可能与阻断NF-κB信号通路有关[13]。同样有研究表明[14]，不同浓度Iso能不同程度的减少LPS刺激下人单核细胞白血病细胞炎症因子 IL-6、TNF-α及MCP-1的释放量，从而达到控制炎症的发展过程，使得粥样斑块形成环节受阻。

1.4 抑制血管平滑肌细胞增殖和胶原蛋白

血管平滑肌细胞增殖并向内膜下迁移是As、原发性高血压等心血管系统疾病的基本发病环节。已有实验表明[15]，Que和Iso能显著抑制使用去甲肾上腺素预处理的血管平滑肌细胞的胶原细胞合成过程，而对未使用去甲肾上腺素预处理的血管平滑肌细胞则无明显作用。

1.5 调节自噬

已有研究证明自噬与As的形成有密切关联[16]。使用沙棘中提取的黄酮类物质对粥样硬化大鼠进行干预，可使大鼠体内由自噬基因Beclin-1和LC3指导合成的蛋白的量明显增多，进而引起机体自噬以调控As的发生、发展，发挥抗As作用[17]。

2 抗高血压作用

高血压已被证实是越来越多心血管系统疾病的病理基础。有研究显示：高糖模型大鼠的高收缩压在使用沙棘黄酮提取物后明显下降[18]。Iso对自发性高血压大鼠干预作用的实验研究表明[19]，静息状态下血管平滑肌细胞内钙离子浓度不受Iso影响，但Iso能够抑制使用氯化钾和去甲肾上腺素处理所产生的钙离子向血管平滑肌细胞内快速移动的作用。赵增光等的研究显示[20]，离体大鼠动脉环在Iso存在时可有浓度依赖性舒张。在浓度较低时，Iso的舒血管作用有赖于血管内皮的分泌功能，而在浓度较高时，Iso的舒血管作用与血管内皮无关。Iso的舒血管机制可能与调节血管活性物质NO等的产生途径有密切关联。

3 降血脂

有实验研究用沙棘籽油喂饲高血脂家兔，并对其血脂各项指标进行检测。结果显示，使用沙棘籽油1 mL/kg喂饲高血脂新西兰家兔18 d后测得血清总胆固醇和LDL-C含量比对照组降低更显著，HDL-C的含量明显升高[21]。也有研究表明，高脂模型小鼠在使用沙棘种子黄酮提取物后，其血清总胆固醇、LDL-C含量明显降低，肝脏血清总胆固醇和甘油二酯的量也显著减少[22]。

4 抗血栓和血小板凝集作用

血栓的形成与心血管内膜损伤、血液理化性质和血液流动状态改变等因素有密切的关系。但其具体的病因和发病机制尚未完全明确，其治疗方法也有待进一步探索[23]。已有研究显示大叶千斤拔水黄酮类提取物中含有的Iso对血液流变学具有较好的改善作用，能很好的抑制血小板粘附和红细胞聚集，从而起到较好的抗血栓作用[24]。另有实验研究显示，在小鼠活体血栓形成模型中，含有Iso的沙棘总黄酮也具有明显的抗血栓作用，可以减缓血栓的形成速度，从而抑制血栓的形成及发展过程。而更深入的研究发现，沙棘总黄酮的抗血栓机制是通过抑制由胶原和花生四烯酸所致的血小板聚集作用得以实现[25]。

5 抑制心肌纤维化及心肌肥大作用

有研究中将制备好的糖尿病大鼠模型随机分为两组[26，27]，分别等量喂饲生理盐水和Iso 4周后检测其空腹血糖水平和血清总胆固醇含量，Iso组大鼠的两项指标均明显降低，并测得心肌相关蛋白（Collagen Ⅰ、CollagenⅢ、TGF-β）的表达量、心肌纤维化面积及脂质过氧化物丙二醇含量均减少，心肌的纤维化过程显著抑制。另有研究中使用醋柳黄酮及其单体Que和Iso对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚大鼠进行干预发现[28]，Que和Iso在一定程度上可以抑制大鼠的心肌肥大。

除以上药理作用外，Iso还具有很好的抗肿瘤、抗病毒及耐缺氧作用，但其详细的作用机制仍在进一步的研究中。Iso在心血管方面的药理作用比较广泛，其应用前景广阔，尤其是在抗As、抗高血压及降血脂等方面。但目前大部分药理作用的研究都是通过动物实验得到的，有些药理效应的分子机制目前还不太清楚，在临床的应用也较少，还需要继续进行深入研究和发现。相信随着社会的发展，动物实验与临床试验的不断探索，Iso能够为心血管系统疾病的防治提供更多有效途径，从而提高心血管疾病治愈率。