钆塞酸二钠增强T1-mapping 成像和DWI对肝纤维化分期的评估价值

张涛， 陆健， 张学琴， 张继云

肝纤维化是以胶原成份为主的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在肝脏内过度沉积所致，也是慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段，准确分期并及时治疗可有效控制肝纤维化的进展，对改善患者预后具有重要价值。目前临床评估肝纤维化的金标准仍是肝穿刺活检，但肝穿刺活检是一项有创检查，可重复性差，很难被广大患者接受。近年来，多项研究[1-3]表明肝脏ADC值与肝纤维化程度密切相关；肝纤维化可以改变肝细胞内多药抵抗蛋白2和有机阴离子转运多肽1(OATP1)的水平从而导致肝实质弛豫时间T1的变化[4,5]，因此，钆塞酸二钠( gadolinium ethoxybenzyl diethylene triamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)增强T1-mapping 成像和DWI检查均可评估肝纤维化程度[6]。本研究旨在探讨Gd-EOB-DTPA 增强 T1-mapping 成像及DWI对肝纤维化分期的评估价值。

材料与方法

1.临床资料

本研究经南通大学附属南通第三人民医院伦理委员会批准。患者纳入标准：①经肝炎标志物检查确诊为病毒性乙型肝炎；②病理确诊肝纤维化结果；③在取得病理检查结果之前完成肝脏MRI检查， 且两种检查间隔时间不超过2周。排除标准：①图像质量差，不能对肝脏实质进行正确有效分析；②重度脂肪肝患者；③肝内多发占位。 对照组纳入标准：①取得知情同意的健康志愿者，且愿意接受上腹部MRI检查；②否认肝炎病史；③排除肝功能异常患者及慢性病毒性肝炎患者；④近期腹部超声检查正常。对照组排除标准：①长期大量饮酒者；②长期大量使用药物者。

自2017年6月至2019年1月共99例符合入组标准并纳入研究。病例组76例，其中肝纤维化S1期13例、S2期13例、S3期26例、S4期24例。对照组23 例。肝纤维化分级采用2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[7]。

2.检查方法

采用飞利浦Achieva 3.0T MR扫描仪，32通道相控阵体线圈。扫描前禁食12 h。被检者均行肝脏MRI平扫及增强扫描，对比剂使用Gd-EOB-DTPA(商品名为普美显，德国拜耳)。T1-mapping图像(采集肝门部一层图像)使用Look-Locker 序列分别于增强前(T1pre)和增强后20 min肝胆期(T1HBP) 采集。相关参数：TR 5.2 ms，TE 1.9 ms，TI 46 ms，翻转角7°，层厚6.0 mm，激励次数1，视野350 mm×350 mm，矩阵100×288，共采集60期，扫描时间20 s。DWI检查采用SE-EPI序列，自由呼吸横轴面扫描，TR 3500 ms，TE 55 ms，矩阵256×256，视野375 mm×300 mm，层厚6 mm，b值取800 s/mm2。

3.图像处理与分析

将DWI原始数据传输到飞利浦Workspace后处理工作站，采用Functool工具包中的ADC软件进行ADC值的测量。所有数据由一名副主任医师测量完成。选取3个层面设置感兴趣区(ROI)，ROI应避开大血管、胆管等结构，ROI面积100～150 mm2。ADC测量值取3次平均值。ROI大小为90～110 mm2，避开胆管及血管等结构，测量肝脏右前叶、右后叶及左内叶的弛豫时间T1，取3次平均值作为T1测量值。根据下列公式计算肝胆期弛豫时间T1减低率(reduction rate of T1values，ΔT1)，ΔT1=(T1pre-T1HBP)/T1pre×100% ，其中T1pre为增强前弛豫时间T1，T1HBP 为增强20 min后(肝胆期)弛豫时间T1。

4.统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示。肝脏ADC值、ΔT1及T1HBP的比较采用单因素方差分析，两两多重比较采用Bonferroni法。应用MedCalc统计学软件ROC曲线分析ADC值、ΔT1和T1HBP诊断肝纤维化≥S2期和≥S3期的曲线下面积(AUC)、阈值、特异性、敏感性和准确性。采用Spearman相关分析评价各参数与肝纤维化分期的相关性。P<0.05认为差异具有统计学意义。

表1 肝纤维化各期的ADC值、ΔT1和T1HBP比较

注：*表示vs S0组，P<0.05；#表示vs S1组，P<0.05；※表示vs S2组，P<0.05；&表示vs S3组，P<0.05。

表2 ADC值、T1HBP和ΔT1评估肝纤维化≥S2期的诊断效能

表3 ADC值、T1HBP和ΔT1评估肝纤维化≥S3期的诊断效能

病例组(S1、S2、S3、S4)和对照组(S0)的肝脏ADC值、ΔT1及T1HBP见表1，相关影像学图片见图1、2。S0、S1、S2、S3、S4组的ADC值、ΔT1和T1HBP均具有统计学差异(P均<0.05，表1)。

肝脏ADC值、ΔT1和T1HBP评估肝纤维化≥S2期、≥S3期的诊断效能见表2、3。ΔT1诊断肝纤维化≥S2期和≥S3期的AUC均为最大，AUC分别为0.987和0.930(表2、3)。

肝脏ADC值、ΔT1和T1HBP 与肝纤维化分期的相关性：ADC值与肝纤维化分期呈负相关(r=-0.790，P=0.000)，T1HBP与肝纤维化分期呈正相关(r=0.822，P=0.000)，ΔT1与肝纤维化分期呈负相关(r=-0.832，P=0.000)。

讨 论

肝纤维化表现为肝内纤维组织明显增生，细胞外基质大量沉积，质子数量减少且细胞外基质被质子紧紧束缚，从而导致肝脏组织内的水分子活动受限[8]。目前，DWI是唯一用于检测活体组织内水分子扩散运动的无创性MR检查技术。多项研究[9,10]表明ADC值能够量化肝脏的纤维化程度。然而，肝纤维化不仅会导致肝组织微观结构的异常，还会影响肝细胞功能。DWI能客观评估肝脏内水分子的扩散受限状况，但无法反映肝脏血流灌注以及肝细胞功能的异常[11,12]。Gd-EOB-DTPA是一种顺磁性肝脏特异性对比剂，可有效增加T1弛豫率，缩短肝脏组织的弛豫时间T1。Gd-EOB-DTPA可被肝组织特异性摄取，并经胆道排泄，而肝纤维化会导致正常肝细胞数目减少，OATP1表达减少，从而阻碍EOB的转运，导致弛豫时间T1延长，因此，测量Gd-EOB-DTPA增强前后肝实质的信号强度或弛豫时间T1可反映肝组织对Gd-EOB-DTPA的摄取能力，从而评估肝功能及肝纤维化程度[13-15]。

DWI检查中所测得的ADC值是通过多个不同b值计算而来，其结果受水分子扩散及微循环灌注的双重影响。不同b值反映的病理改变侧重点不一致，低b值测得的ADC值受灌注的影响大，而高b值受水分子扩散的影响更显著，因此，选择适当的b值是影响DWI评估肝纤维化准确性的关键因素。研究表明[11]当b值为800 s/mm2时，ADC值与肝纤维化分期的相关性最佳，因此本文b值取800 s/mm2。弛豫时间T1早期主要应用于心肌成像[16]，近年来，部分学者将T1应用于肝脏纤维化程度的评估[17]。在肝脏上应用Look-locker序列及双翻转角法的优点是能一次性完成全肝扫描，但受不均质射频影响较大，故本文采用Look-locker序列来获取T1-mapping图像，该技术具有扫描耗时短、图像质量好的优点，但缺点为一次扫描只能采集一层图像。

本研究结果显示，各期肝纤维化的ADC值均低于对照组，且随着肝纤维化程度的增加，ADC值逐渐变小，该结论与既往文献结果相符[8]。ADC值能量化肝纤维化的程度，但其敏感性及特异性较差。本研究得出，Gd-EOB-DTPA增强肝胆期弛豫时间T1(T1HBP)随着肝纤维化程度的加重而延长，而肝胆期弛豫时间T1减低率(ΔT1)则随之逐渐减少，这与Banerjee等[18]的研究结果一致。推测其原因为：随着肝纤维化程度的加重，肝脏汇管区的纤维结缔组织不断增生，导致正常肝细胞减少，细胞内转运系统破坏从而使细胞内Gd-EOB-DTPA摄取减少；此外，重度肝纤维化分子蛋白进入细胞外间隙导致肝脏含水量增加，弛豫时间T1延长。本研究采用Gd-EOB-DTPA增强T1-mapping成像得到的T1HBP、ΔT1评估肝纤维化≥S2期、≥S3期的敏感性和特异性均高于DWI，与既往文献结果[17]相一致，由此可见，相对于DWI，该方法能更准确地评估肝纤维化分期。本研究结果亦显示，ADC、T1HBP、ΔT1诊断肝纤维化≥S2期的AUC分别为0.903、0.984、0.987，诊断肝纤维化≥S3期的AUC分别为0.817、0.847、0.930，提示ΔT1对肝纤维化≥S2期、≥S3期的诊断效能较高，T1HBP次之。

综上所述，肝脏ADC值、Gd-EOB-DTPA增强T1-mapping 成像T1HBP和ΔT1能在一定程度上反映肝纤维化程度，有助于肝纤维化分期的评估。