一锅法合成含三氟甲基四氢苯并吡喃酮衍生物的研究

李冬梅，崔潇婷

(江苏农牧科技职业学院，江苏 泰州 225300)

苯并吡喃及其衍生物广泛存在于各种天然有机化合物中，尤其是在植物，很多都具有抗炎和抗菌的活性，在医药方面有着广泛的应用。其中苯并二氢吡喃衍生物可作用于乳腺癌细胞[1]，还可以抗骨质疏松以及降血糖[2-3]。因此，苯并吡喃及其衍生物一直是药理学家们和有机合成化学家们研究的兴趣所在。传统的合成方法往往采用多步合成的方法，导致操作繁琐，分离和纯化复杂，因此三组分及以上的一锅法一直是近年来药物化学或有机化学各领域研究的热点[4-6]。

Hantzsch反应一直是近几年研究得比较多的一类反应[7-9]。S K Ko等[10]报导了以碘作为催化剂得到二氢吡喃化合物(DHPs)的合成方法：

本文综合文献方法，设计了一种新的含氟二氢苯并吡喃酮衍生物的合成路线。因为三氟乙酰乙酸乙酯方便易得，所以我们用三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟砌块，和1,3-环己二酮(2)、芳醛(1a-e)为反应底物，I2/NH4OAc体系中，室温下反应，仅需几分钟反应就能完成，见表1。

表1 2-三氟甲基-3,4,7,8-四氢-2H-苯并吡喃酮衍生物的合成

接着我们还探索了化合物4(a-c)的脱水反应，化合物4在POCl3/Py、concd. H2SO4、P2O5等条件下都不能脱水；只有在p-TsOH(1.2 equiv.)/Toluene条件下加热回流，脱水反应才能够发生。该反应用19F NMR跟踪反应物的转化情况，12 h后显示反应物并没有完全转化，延长至24 h分离，产率分别为63%，75%，78%。

1 实 验

1.1 仪器与试剂

1H-NMR谱用Bruker AM-300 (300 MHz) 型核磁共振仪测定，TMS作内标；19F-NMR谱用Bruker AM-300 (282 MHz) 型核磁共振仪测定，以CF3Cl为外标，高场为负。除非特殊说明核磁共振测定均用CDCl3作溶剂。红外光谱(IR)用Perkin-Elmer 983型红外分光光度计测定，固体样品采用KBr压片法，液体样品采用液膜法。低分辨质谱用HP 5989A型质谱仪测定，电子能量为70 eV；高分辨质谱用Finnigan MAT 8430型质谱仪测定。X-ray由Rigaku FCR Diffractimer测定。元素分析均由本所分析测试中心测定。熔点未经校正。柱层析用烟台化工厂生成的硅胶-H (10～40 μ)。所用溶剂和试剂除特殊说明外均按标准方法纯化或处理。

1.2 典型操作

1.2.14的合成通法

室温下向1,3-环己二酮(0.112 g，1 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入等当量的苯甲醛1a(0.106 g，1 mmol)三氟乙酰乙酸乙酯2(0.184 g，1 mmol)和醋酸铵(0.077 g，1 mmol)后，再加入催化量(0.3 equiv.)的I2(0.076 g，0.3 mmol)，室温搅拌约5 min后，TLC显示反应完全。常规处理，乙酸乙酯萃取后旋干溶剂，得粗产率92%，乙醇重结晶。

4a：白色固体; Mp. 188～192 ℃；FT-IR υmax(KBr, cm-1): 3465, 3050, 2985, 2774, 2585, 1741, 1610, 1373, 1354, 1238, 1193, 1162, 1018, 704, 619;1H NMRδH(CDCl3): 7.26～7.08(m, 5H, ArH), 5.57(s, 1H, OH), 4.04(q, 2H,J=7.2 Hz, CH2), 3.94(d, 1H,J=11.7 Hz,CH), 2.98(d, 1H,J=11.7 Hz, CH), 2.60(m, 2H, CH2), 2.34(m, 2H, CH2), 2.04(m. 2H, CH2), 1.00(t, 3H,J=7.2 Hz, CH3);19F NMR(CDCl3, 282 MHz) δ -84.19(s, 3F); MS(70 eV, EI) m/z(%): 384(M+, 3.46), 311([M-CO2Et]+, 47.32), 241([M-1-CF3-CO2Et]+, 100), 199([M-1-CF3COCH2CO2Et]+, 33.20), 69(CF3+, 66.20); Anal.calcd for C19H19O5F3: C, 59.38; H, 4.95; Found: C, 59.29; H, 4.78。

4b：白色固体; Mp. 208～210 ℃; FT-IR υmax(KBr, cm-1): 2980, 2773, 2584, 1738, 1609, 1477, 1430, 1373, 1357, 1083, 1069, 1030, 1015, 970, 791, 697;1H NMRδH(CDCl3): 7.26～6.98(m, 4H, ArH), 5.53(s, 1H, OH), 4.08(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.92(d,J=11.7 Hz, 1 H, CH), 2.92(d,J=11.7 Hz, 1 H, CH), 2.61(m, 2 H, CH2), 2.32(m, 2 H, CH2), 2.04(m. 2 H, CH2), 1.04(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH3);19F NMR(CDCl3, 282 MHz)δ-84.14(s, 3F);MS(70 eV, EI) m/z(%): 420/418(M+, 2.70/6.92), 236/234([M- CF3COCH2CO2Et]+, 2.63/33.46), 199([M-Cl-CF3COCH2CO2Et]+, 100), 155([CF3COCH2CO2Et-CF3]+, 48.46), 69(CF3+, 34.39); Anal.calcd for C19H18ClO5F3: C, 54.48; H, 4.30; Found: C, 59.24; H, 4.32。

4c：白色固体; Mp. 190～192 ℃; FT-IR υmax(KBr, cm-1): 2980, 2777, 2586, 1741, 1607, 1517, 1427, 1372, 1355, 1192, 1163, 1030, 1018, 729, 515;1H NMRδH(CDCl3): 7.26～6.96(m, 4 H, ArH), 5.57(s, 1 H, OH), 4.05(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.91(d,J=11.7 Hz, 1 H, CH), 2.96(d,J=11.7 Hz, 1 H, CH), 2.60(m, 2 H, CH2), 2.30(m, 2 H, CH2), 2.28(s, 3 H, CH3), 2.03(m. 2 H, CH2), 1.03(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH3);19F NMR(CDCl3, 282 MHz)δ-84.21(s, 3F); MS(70 eV, EI) m/z(%): 398(M+, 12.24), 325([M-CO2Et]+, 13.65), 255([M-1-CF3-CO2Et]+, 36.85), 213([M-1-CF3COCH2CO2Et]+, 31.03), 199([M-CF3COCH2CO2Et-CH3]+, 100), 69(CF3+, 15.95);Anal.calcd for C20H21O5F3: C, 60.30; H, 4.28; Found: C, 60.20; H, 5.42。

4d：白色固体; Mp. 182～184 ℃; FT-IR υmax(KBr, cm-1): 3566, 2963, 2779, 2585, 1741, 1608, 1514, 1466, 1373, 1355, 1236, 1189, 1163, 1128, 1112, 1069, 1031, 1018, 971, 837, 525;1H NMRδH(CDCl3): 7.03～6.79(m, 4 H, ArH), 5.58(s, 1 H, OH), 4.07(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.91(d,J=11.7 Hz, 1 H, CH), 2.96(d, 1 H,J=11.7 Hz, CH), 2.58(m, 2 H, CH2), 2.31(m, 2 H, CH2), 2.02(m. 2 H, CH2), 1.04(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH3);19F NMR(CDCl3, 282 MHz) δ -84.06(s, 3F); MS(70 eV, EI) m/z(%): 414(M+, 16.36), 341([M-CO2Et]+, 15.81), 271([M-1-CF3-CO2Et]+, 42.61), 229([M-1-CF3COCH2CO2Et]+, 100), 199([M-CF3COCH2CO2Et-OCH3]+, 60.75), 69(CF3+, 33.46); Anal.calcd for C20H21O6F3: C, 57.97; H, 5.07; Found: C, 57.76; H, 5.20。

4e：白色固体; Mp. 208～210 ℃; FT-IR υmax(KBr, cm-1): 3091, 2989, 2785, 1734, 1612, 1521, 1373, 1348, 1241, 1206, 1163, 1028, 1010, 734;1H NMR δH(DMSO-d6): 8.22(d, 2 H, ArH), 7.55(d, 2 H, ArH), 4.22(s, 1 H, OH), 4.03(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.96(d,J=11.7 Hz, 1H, CH), 2.93(d,J=11.7 Hz, 1H, CH), 2.65(m, 2 H, CH2), 2.31(m, 2 H, CH2), 2.06(m. 2 H, CH2), 1.05(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH3);19F NMR(DMSO-d6, 282 Hz) δ -81.38(s, 3F); MS(70 eV, EI) m/z(%): 429(M+, 34.34), 356([M-CO2Et]+, 36.25), 286([M-1-CO2Et-CF3]+, 100), 244([M-1-CF3COCH2CO2Et]+, 11.93), 198([M-1-NO2-CF3COCH2CO2Et]+, 54.27), 115([CF3COCH2CO2Et-CF3]+, 81.88), 69(CF3+, 69.53); Anal.calcd for C19H18NO7F3: C, 53.15; H, 4.20; N, 3.26; Found: C, 53.26; H, 4.27; N, 3.10。

1.2.25的合成通法

在新蒸的5 mL甲苯中加入2-三氟甲基-3,4,7,8-四氢-2H-苯并吡喃酮4a(0.104 g，0.27 mmol)和1.2 equiv.的对甲苯磺酸(0.056 g，0.32 mmol)，加热至回流12 h，TLC显示反应完全，旋干溶剂，柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯(5:1/V:V)为淋洗剂得2-三氟甲基-7,8-二氢-4H-苯并吡喃酮衍生物5a(0.231 g，63%)。

5a:无色油状物; FT-IRυmax(cm-1): 3063, 3030, 2960, 1736, 1676, 1643, 1455, 1376, 1033, 700;1H NMRδH(CDCl3): 7.22～7.13(m, 5H, ArH), 4.68(s, 1H, CH), 4.04～3.97(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 2.55(m, 2H, CH2), 2.28(m, 2H, CH2), 1.97(m, 2H, CH2), 1.02(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3);19F NMR(CDCl3, 282 MHz)δ-67.01(s, 3F); MS(70 eV, EI) m/z(%): 366(M+, 100), 337([M-Et]+, 53.60), 317([M-1-F-Et]+, 84.19), 289([M -C6H5]+, 45.13), 69(CF3+, 7.39), 55(C4H7+, 40.00); Anal.calcd for C19H17F3O4: C, 62.30; H, 4.64; Found: C, 62.04; H, 4.83。

5b:黄色油状物; FT-IRυmax(cm-1): 2961, 1737, 1675, 1643, 1373, 1209, 1182, 1155, 1033, 802, 689;1H NMRδH(CDCl3): 7.19～7.08(m, 4H, ArH), 4.67(s, 1H, CH), 4.05～4.02(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 2.59(m, 2H, CH2), 2.30(m, 2H, CH2), 1.98(m, 2H, CH2), 1.06(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3);19F NMR(CDCl3, 282 MHz)δ-66.94(s, 3F); MS(70 eV, EI) m/z(%): 402/400(M+, 5.61/18.65), 372/370([M-Et-H]+, 15.29/48.93), 352/350([M-2H-F-Et]+, 34.96/86.35), 289([M-ClC6H4]+, 80.48), 261(M+-ClC6H4-2CH2, 61.47), 69(CF3+, 24.40), 55(C4H7+, 100); HRMS for C19H16F3O4Cl: Calcd: 400.0689; Found: 400.0695。

2 化合物结构的鉴定及可能的机理

对4a进行四谱解析。1H NMR (CDCl3)谱共有八组峰组成：7.26～7.08(m, 5H, ArH), 5.57(s, 1H, OH), 4.04(q, 2H,J=7.2 Hz, CH2), 3.94(d, 1H,J=11.7 Hz, CH), 2.98(d, 1H,J=11.7 Hz, CH), 2.60(m, 2H, CH2), 2.34(m, 2H, CH2), 2.04(m. 2H, CH2), 1.00(t, 3H,J=7.2 Hz, CH3) ppm，表明该化合物含有五个芳氢，一个羟基氢，一个乙氧基，3.94 ppm和2.98 ppm处的两组相互偶合的dd峰说明存在一对相邻的次甲基，另外还有三对相邻亚甲基上的氢。19F NMR 谱中，CF3的化学位移在-84.19 ppm，表明CF3和饱和碳原子相连。4a的MS显示如下：(70 eV, EI)m/z(%): 384(M+, 53.46), 241(M+-1-CF3-CO2Et, 100), 311(M+-CO2Et, 47.32), 69(CF3+, 66.20)。在它的IR谱中，3465 cm-1、1741 cm-1处的吸收带说明其结构中包含有OH和COOEt。元素分析表明不含氮。因此可能的结构为：

3 结 论

本实验重点研究了不同的芳醛、环己二酮及三氟乙酰乙酸乙酯在痕量碘作为催化剂，一锅法合成2-三氟甲基-3,4,7,8-四氢-2H-苯并吡喃酮衍生物的反应。本工艺反应条件温和，反应时间短，操作简单易行，环境友好且收率较高，适合规模化生产2-三氟甲基-3,4,7,8-四氢-2H-苯并吡喃酮衍生物。同时考察了2-三氟甲基-3,4,7,8-四氢-2H-苯并吡喃酮衍生物的脱水反应，发现仅在剧烈条件下反应才得以进行。