早期低危子宫颈癌诊疗进展

赵建国，曲芃芃

子宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，文献报道世界范围内每年50多万妇女罹患子宫颈癌[1]。近年由于人乳头瘤病毒（HPV）+宫颈细胞学筛查的联合应用[2]，越来越多的子宫颈癌患者在早期被发现。多数早期患者缺乏明显临床表现，有症状的患者多表现为白带异常增多、接触性出血、阴道不规则出血以及慢性宫颈炎等症状[3]。早期子宫颈癌的主要治疗方法包括放疗和手术[4]。早期患者的手术方式包括：Ⅰ～Ⅲ型子宫切除，有生育要求的患者可行根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术[5]。随着对疾病认识的进一步深入，大多数学者提出个体化治疗的概念，认为根据患者的临床分期以及高危因素，选择相应的手术方式才是合理的治疗。对于无淋巴脉管间隙浸润（lymph vascular space invasion，LVSI）的国际妇产科联盟（FIGO）分期ⅠA1期患者行Ⅰ型全子宫切除术、伴有LVSI的ⅠA1期患者手术范围与ⅠA2期相同，即行Ⅱ型全子宫切除术+盆腔淋巴结切除术[5]。ⅠB1期患者应行根治性子宫切除术（Ⅲ型子宫切除）+盆腔淋巴结切除术[6]。

1 低危概念

在对根治性手术切除标本的研究中发现，有些早期子宫颈癌患者宫旁受累及淋巴结转移的机会小，复发率低，因此提出低危子宫颈癌这一概念。对于“低危”的定义，由于目前多数研究均是回顾性分析，因此所采取的标准并非完全一致[7]，妇科肿瘤专家对其诊断条件也未能达成共识。目前被大多数学者所认同的低危标准为：鳞癌、腺鳞癌或腺癌、无LVSI、肿瘤直径≤2 cm和肿瘤间质浸润≤10 mm，即使出现了早期浸润，患者也能够从单纯宫颈锥切或子宫切除术获益，避免了二次手术[8]。

2 治疗及预后

2.1 保留神经的宫颈癌根治术 根治性子宫切除术影响患者排便及排尿功能，对患者的生活、生存质量造成严重影响。保留神经的根治性子宫切除术（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）不切断支配膀胱、直肠的自主神经，术后对排尿及排便影响较小[5]。无色亚甲蓝可以选择性地对神经染色，能清楚地辨认神经走行，对神经的去留作出准确判断，有学者将这一技术应用于宫颈癌手术中，保留支配膀胱及直肠的自主神经，简单、方便且易行。但现在这项新技术应用较少，仍需大量前瞻性随机对照研究加以证实[9]。

2.2 缩小宫颈旁组织切除范围 子宫颈癌手术宫颈旁组织切除至关重要，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南要求根治性子宫切除要切除足够的宫颈旁组织[10]，对于简单子宫切除术后意外发现的浸润性宫颈癌患者，治疗方案主要为辅助放疗或根治性宫颈旁切除术+盆腔淋巴结切除术[11]。然而由于手术范围大，手术操作难度增加，术中、术后并发症发生率高（如出血、其他脏器损伤、尿潴留等），严重影响患者术后的性功能、膀胱功能和生活质量[12-13]，致使后续的补充治疗不能如期进行[6]。因此子宫颈癌患者理想的手术范围是既要使术中及术后并发症发生率降低到最小程度，又不影响肿瘤预后。遵循这一原则，早期子宫颈癌患者实行非根治性手术逐渐受到重视[7]。有研究表明：病灶直径＜2 cm的ⅠB1期患者中宫颈旁组织受累及淋巴结转移发生率只有4%和9.4%，认为ⅠB1期肿瘤直径＜2 cm的患者由于宫颈旁浸润发生率低，根治性子宫切除术并非必要[14]。JCOG 0806研究对行根治性子宫切除术的ⅠB1期子宫颈癌患者进行的回顾性分析表明，5年生存率为95.8%，仅1.9%肿瘤直径≤2 cm的低风险患者有宫颈旁侵犯[15]。

而对早期低危子宫颈癌患者在单纯子宫切除术后的预测研究表明，根治性宫颈旁组织切除标本无残余肿瘤、宫颈旁组织受累、阴道边缘阳性或淋巴结转移，认为对于子宫切除术后发现的低危早期患者，残留疾病的发生率和辅助治疗或复发的概率非常低，可避免根治性宫颈旁组织切除[16]。另一项研究同样报道了89例单纯子宫切除术后意外发现浸润性子宫颈癌的患者，所有患者肿瘤直径均＜2 cm，其中76例行盆腔淋巴结清扫术，未行宫颈旁组织切除。89例患者平均随访52.7个月后无复发存活85例（95.5%），5年无复发生存率和总生存率分别为93.9%和94.7%[17]。因此认为：当肿瘤直径＜2 cm、浅表间质浸润、子宫切除标本边缘阴性、无淋巴结转移这些隐匿性浸润性子宫颈癌患者行淋巴结切除术后，随访观察是可行的。

理论上宫颈旁组织未受累的患者可以行缩小宫颈旁组织切除范围的手术，但哪类患者可行缩小宫颈旁组织切除范围的手术，目前并没有统一的标准。能否在术前确定宫颈旁组织受累与否，对临床工作也是一项挑战。国外有学者术前应用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 预测宫颈旁组织受累情况，纳入了子宫颈癌ⅠB1～ⅡA2期患者共215例，多因素分析表明MRI显示肿瘤体积＞18.0 cm3和宫颈旁组织受累为术后病理宫旁受累的独立预测因素，肿瘤体积＞18.0 cm3时预测术后宫颈旁组织受累的敏感度为86.7%，MRI提示无宫颈旁组织受累并且肿瘤体积≤18 cm3的低危患者中，宫颈旁组织受累的假阴性率只有2.8%[18]。

2.3 保留生育功能的手术 据估计，25%的子宫颈癌患者诊断时年龄低于40岁，其中45%的患者发病时有手术治疗的机会[19]。由于人们对保留生育能力的需求，在过去的30年中，对早期子宫颈癌的管理提出了新的挑战。子宫颈癌的播散方式是向宫颈旁组织扩散，向下至阴道，很少向子宫体或子宫底扩散。因此，大多数肿瘤直径小的患者保留宫体和附件是可能的，从而使患者获得了保留未来生育能力的机会[20]。保留生育的手术包括：单纯宫颈切除术、宫颈锥切术和根治性宫颈切除术。

国外的一项研究中，32例患者（ⅠA2期7例，ⅠB1期23例，ⅠB2期2例）完成保留生育功能的手术，发现对于肿瘤直径＜2 cm的患者，先行盆腔淋巴结切除+前哨淋巴结活检，淋巴结阴性患者行单纯宫颈切除或者宫颈锥切术；肿瘤直径＞2 cm者先行新辅助化疗，病灶缩小至直径2 cm以下再行宫颈手术，该研究中位随访时间23个月，复发率为18.8%（6/32），其中3例复发患者病灶直径均＞2 cm，宫颈间质浸润深度超过1/2，如去除肿瘤直径＞2 cm甚至＞4 cm的患者，复发率降至12%[21]，由此看出对于病灶直径＜2 cm患者，行单纯宫颈切除+前哨淋巴结活检或盆腔淋巴切除，术后总体预后满意。

2000年Dargent等[22]提出根治性宫颈切除术联合盆腔淋巴结切除术治疗ⅠA1～ⅡB期子宫颈癌患者共47例，总复发率4%，死亡率3%。自此以后，已有超过900例患者行根治性宫颈切除术，复发率1%～7%，死亡率1%～3%，与根治性子宫切除术相当。但保留生育能力的早期宫颈癌患者的妊娠结局差异较大。Okugawa等[23]报道，在61例宫颈广泛切除术后有妊娠意愿的患者中，妊娠率约为25%。Pareja等[24]总结了早期子宫颈癌患者的妊娠率，发现经腹和经阴道宫颈癌根治术患者的妊娠率分别为16.2%和24%。国内一项多中心临床研究显示，83例早期患者（ⅠA1～ⅠB1期），72例行根治性宫颈切除术+腹膜后盆腔淋巴结切除术，11例行次广泛子宫切除术+腹膜后淋巴结切除术；1例（1.2%）患者在保留生育功能手术后复发，69例治疗后有妊娠意愿，54例出现58次妊娠，其中包括42次足月分娩和8次早产，认为根治性子宫颈切除术是一种安全有效的保留生育功能手术，对早期宫颈癌患者具有良好的妊娠结局[25]。

3 子宫颈微小浸润腺癌

目前对于早期浸润性子宫颈腺癌的治疗仍有争议，由于难以评估腺癌的浸润深度或是否存在跳跃性病变，对于微侵袭性腺癌患者的保守治疗选择并没有被广泛接受，一些妇科肿瘤医生仍然认为早期浸润性子宫颈腺癌患者需要接受比他们同等分期的鳞状细胞癌更激进的手术方式。腺癌是影响晚期宫颈癌预后的一个负面因素，子宫颈微小浸润腺癌定义为：2018年FIGO分期中肿瘤间质浸润深度≤5 mm的ⅠA期[26]。多数研究报告显示：子宫颈微小浸润腺癌与微小浸润鳞癌比较，宫旁转移率、盆腔淋巴结转移率、卵巢转移率、子宫转移率、阴道转移率差异无统计学意义（均P＞0.05）[27-28]；两类肿瘤患者的预后没有差别[29]。因此，对于子宫颈微小浸润癌，腺癌或鳞状细胞癌的患者可以选择相同的手术治疗方式。

在一篇有关子宫颈微小浸润腺癌保留生育功能安全性的Meta分析中，共收集了8篇文献，涉及1 256例患者，包括7篇回顾性研究和1篇前瞻性研究，所有患者进行了全子宫切除术或保留生育功能的手术，包括根治性宫颈切除术、冷刀锥切（cold knife cone，CKC）、子宫颈环形电外科切除（loop electrosurgical excision procedure，LEEP），结果显示子宫颈微小浸润腺癌预后良好，对于ⅠA1期腺癌的年轻女性来说，保留生育功能至少是合适的；而对于ⅠA2期保留生育功能的安全性还需要进一步的评估[30]。值得注意的是，有关子宫颈微小浸润癌的诊断应该基于完整宫颈锥切的标本以及病理科专家的精准读片，阴道镜活检提示子宫颈微小浸润癌或可疑浸润癌的敏感度仅为4.4%，漏诊率高[31]。

4 结语

子宫颈癌根治性子宫切除术后并发症多见，对患者生理功能及生活质量的影响不容忽视，现代医学精准治疗的理念是在不影响预后的前提下，缩小手术所造成创伤，促进患者恢复，降低对生存质量的影响。早期低危子宫颈癌宫旁组织转移率低，行保留神经的根治术、缩小宫旁切除范围以及保留生育功能的手术不影响患者预后。因此对于早期低危子宫颈癌的手术治疗方式可以趋于保守。