儿童癌症幸存者衰弱的研究进展▲

叶丽钦 范 琴 李阿敏 袁春香

(1 上海市儿童医院普外科，上海市 200062，电子邮箱：793512578@qq.com；2 安徽省太和县人民医院护理部，阜阳市 236600)

【提要】 随着医疗技术水平的提高，儿童癌症幸存者的数量不断增加，但其远期生活质量较差。目前，国内对这类人群的关注度不高，尤其在衰弱方面鲜有报道。本文从人口学因素、疾病与治疗、生活方式和营养状况等方面，对儿童癌症幸存者衰弱的影响因素及相关干预措施进行综述，以期引起医护人员对这类人群的关注，为日后进一步制定干预措施提供理论依据。

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，我国每年新增恶性肿瘤患儿约45 000例[1]。随着医疗技术水平的提高，恶性肿瘤患儿的5年存活率已达86.1%[2]，但其远期健康状况并不理想，并发慢性疾病、频繁住院和早期死亡的风险在成年后不断增加，20多岁幸存者并发慢性疾病的比率与50多岁正常人群相似，与衰老相关的临床表现如认知功能下降、肌肉力量低、运动耐量差等比预期提前数十年发生[3]。衰弱是指一组由于机体的生理储备下降或多系统失调，导致机体易损性增加，抗应激能力减弱的综合征[4]，其在儿童癌症幸存者中的发生率为2.7%～13.1%[5]。衰弱可导致患儿机体功能下降，并增加其住院率和死亡率，是癌症患儿死亡和并发慢性疾病的独立预测指标[3，5]。因此，关注儿童癌症幸存者的衰弱状况，对改善其不良临床结局和生活质量具有重要的意义。目前，国内外对衰弱的研究主要集中于老年人，对儿童癌症幸存者衰弱的研究鲜有报道。本文对儿童癌症幸存者衰弱的影响因素和干预措施进行综述，以期为日后进一步制定干预措施提供理论依据。

1 儿童癌症幸存者衰弱的影响因素

1.1 年龄与性别 Ness等[5]的研究显示，儿童癌症幸存者成年后衰弱的发生率随年龄的增长而升高，且女性幸存者衰弱的发生率高于男性。分析原因可能是因为儿童癌症幸存者与儿童时期未患癌症的成年人相比，患慢性疾病的风险更高，且风险随着年龄的增长而升高，健康状况也越来越差，因此发生衰弱的风险越来越高[6]。此外，衰弱多发生于女性幸存者，原因可能是女性的瘦肌肉量比男性少，肌肉力量较弱所致。低水平瘦肌肉量的18～39岁女性幸存者衰弱发生率为44.6%，而低水平瘦肌肉量的同龄男性幸存者衰弱发生率仅为2.9%，这种差异性在40岁及以上时更为显著[5]。因此，医护人员在实施衰弱管理时应重点关注女性幸存者，改善女性幸存者的肌肉量有望降低女性衰弱发生率之间的差异性。

1.2 原发病与治疗

1.2.1 原发病：一项队列研究表明，儿童癌症幸存者的衰弱状况和原发病密切相关，衰弱或衰弱前期发生率最高的恶性肿瘤依次为中枢神经系统肿瘤(41.2%)、软组织肉瘤(39.4%)和其他实体瘤(38.7%)，儿童白血病、淋巴瘤和骨肿瘤幸存者衰弱和衰弱前期的发生率也在30%左右[5]。这是因为与其他癌症相比，中枢神经系统肿瘤、视网膜母细胞瘤和骨肿瘤对儿童癌症幸存者的视力、行走能力、肢体灵活性、认知功能等的影响更严重，整体健康状况较差，生活质量较低[7]。此外，儿童癌症幸存者除了存在原发恶性肿瘤复发的风险外，长期并发症的发生风险也增加，其中以呼吸系统、胃肠道系统、肝脏系统、泌尿生殖系统、神经系统疾病及精神科疾病较为常见[5]。这些新发的慢性疾病会损害患者的器官功能，阻碍生长和发育， 导致神经认知缺陷，甚至诱发继发性恶性肿瘤，进一步损害患者的健康状况。因此，医护人员应依据患者的原发病类型，针对长期并发症，拟定儿童癌症幸存者个体化长期保健计划。

1.2.2 放射治疗：放射治疗是儿童恶性肿瘤不可或缺的治疗手段，常用于治疗儿童实体瘤、中枢神经系统肿瘤、骨髓干细胞移植等。研究显示，头颅放射治疗是儿童癌症幸存者发生衰弱的独立危险因素，腹部和骨盆放射治疗是男性幸存者发生衰弱的独立危险因素[5]。来自美国的一项儿童癌症幸存者的研究也显示，头颅放射治疗是影响儿童癌症幸存者健康的危险因素[8]。这可能与头颅放射治疗影响儿童癌症幸存者的下丘脑垂体轴功能，导致患儿的生长激素缺乏，甲状腺功能下降有关[9]。此外，放射治疗产生的许多远期不良反应，如脑卒中、听力缺失、第二恶性肿瘤等[10-12]，可进一步减少患者的生理储备，导致衰弱的发生。这提示医护人员应多关注行肿瘤放射治疗的患儿，特别是行头颅放射治疗的患儿。

1.2.3 化学治疗：化学治疗是儿童恶性肿瘤的重要治疗手段，但化疗药物可产生大量自由基，损伤DNA，使端粒缩短，端粒酶活性下降，从而导致神经内分泌和免疫功能受损，加速患者的老化，产生长期毒副作用，如认知功能衰退、骨质疏松、周围神经病变、癌因性疲乏等，可导致患者身体平衡能力受损、躯体功能下降等，从而促进衰弱的发生发展[13-14]。因此，应重点关注接受过化疗的儿童癌症幸存者。

1.3 生活方式

1.3.1 吸烟：研究显示，相比无吸烟史的男性儿童癌症幸存者，有吸烟史的男性儿童癌症幸存者发生衰弱的风险增加2.26倍，吸烟可促进肌少症的发生，而肌少症是衰弱的核心病理基础[15-16]。原因是香烟烟雾中的氮自由基、苯并芘等有毒物质可影响肌肉代谢，促进炎症反应和氧化应激反应，使介导骨骼肌萎缩的基因过度表达并激活相应的细胞内信号传导通路[16]。同时，吸烟还可抑制成骨细胞的活性，促进破骨细胞的骨吸收功能，导致骨质疏松，引起骨折、关节疼痛等不适[17]。研究显示，已戒烟的儿童急性淋巴细胞白血病幸存者和无吸烟患者之间衰弱发生风险无显著差异，提示对吸烟的儿童癌症幸存者采取戒烟的补救措施，有利于改善其的衰弱状况[15]。

1.3.2 饮酒：美国圣犹达儿童研究医院的一项研究显示，与从不饮酒的女性儿童癌症幸存者相比，适量饮酒的女性幸存者发生衰弱的风险更低，而过量饮酒反而是衰弱的危险因素(OR=3.88，95%CI：1.33～11.36)[15]。这一结果在Yoo等[18]的研究中得到了解释-女性过量饮酒(单次饮酒超过4个标准杯)可促进肌少症的发生。一篇荟萃分析也显示，适度饮酒可降低衰弱的发生风险，但当酒精含量超过15 g/d时，衰弱发生率将随饮酒量的增加而增加[19]。其机制可能是因为适度饮酒可降低患者体内的炎症水平，减轻衰弱症状[20]，而过量饮酒可导致患者的肝脏受损、骨折、骨质疏松等。此外，该研究还显示，饮酒量与男性患者发生衰弱无关，这种性别差异的机制有待日后进一步探索。

1.4 营养状况 体质指数是衡量营养状态的指标之一。一项前瞻性研究显示，体质指数<18.5 kg/m2的男性儿童癌症幸存者衰弱的发生风险比体质指数正常的男性幸存者增加了11.4倍；体质指数>30.0 kg/m2是发生衰弱的危险因素，其衰弱发生风险是体质指数正常幸存者的2～3倍[5]。Petrick等[21]的研究也显示，肥胖可导致癌症幸存者的功能状态下降。原因可能是消瘦或肥胖易导致患者疲劳乏力，身体活动量减少，免疫力下降，合并症增多等，从而促进衰弱的发生发展。还有研究显示，不同体质指数的女性儿童癌症幸存者衰弱程度无差异，但女性的瘦体重比男性低，体脂比例较大，体脂肪的分布可影响患者衰弱的发生[22]，因此单纯地采用体质指数评估女性患者的营养状态可能不及男性患者准确，日后可进一步采取体成分分析仪等更精确的测量仪器评估女性患者的营养状况，以便进一步探讨营养状况和女性衰弱的关系；该研究还提示，改善营养状况，有利于减轻男性患者的衰弱状况[22]。

2 儿童癌症幸存者衰弱的干预措施

虽然目前缺乏治疗儿童癌症幸存者衰弱的相关标准，但根据衰弱的相关病理生理特点，结合其他人群衰弱的干预措施[23-24]，有学者提出了一些可能有效的护理干预策略，包括营养、运动、戒烟、限酒等。对营养状况较差的患者给予口服蛋白质和能量补充剂，可提高患者的肌肉力量和整体躯体功能[25]。对非营养不良的患者进行长期热量摄入限制，可抑制磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶信号通道，并诱导更年轻的转录谱，增加肌肉蛋白质的合成，改善患者的体质[26]，从而减轻衰弱。此外，运动对衰弱的改善效果已在其他人群中得到验证。研究显示，每周进行有氧联合抗阻运动4次，共持续4个月，可增强患者的肌肉力量，提高患者的运动耐力和步行速度，改善躯体功能[27]。即使是对心功能不全的儿童癌症幸存者，适当的运动也是有效的[28]。 改变儿童癌症幸存者的生活方式很可能是当前预防或延缓衰弱发生发展的最简便有效的途径[6]。因此，医护人员应重视对患者的健康教育，指导吸烟患者有计划地进行戒烟，劝诫患者不要过量饮酒，尽量减少不良的生活方式对患者衰弱的影响。

3 展 望

近年来，儿童癌症幸存者的数量与日俱增，但这些幸存者的健康状况堪忧，衰弱是影响其发生不良结局的重要因素。目前对幸存者衰弱的研究主要集中于发达国家，虽然已经探讨了年龄、性别、原发病、放射治疗、化学治疗、吸烟、饮酒、营养状况对患者衰弱的影响，但仍比较局限。今后可进一步扩大衰弱影响因素的探索范围，如心理、社会、家庭等方面对儿童癌症幸存者发生衰弱的影响。此外，目前国内对儿童癌症幸存者衰弱的研究仍属于弱点，尚缺乏干预性研究，因此，今后需对这些患者进行衰弱筛查及相应的干预研究。