葛根素的现代分子药理学作用机制及临床应用进展

樊红波 郭晶 辛斌全

天水市中医医院，甘肃 天水741000

葛根为临床常用中药，《神农本草经》中记载葛根具有解肌退热、升阳透疹，生津止泻的功效，葛根素是葛根本属的特有成分且含量最高［1］。现代药理学研究表明，葛根素具有调节心脏代谢、保护神经细胞、降血糖及抗炎等作用，其中以维护心脑血管健康的作用尤为显著，临床上主要用于治疗心血管疾病［2］。深入了解葛根素的现代药理学作用机制，可为其在临床应用中提供理论依据，以进一步深入扩展其临床应用价值。

1 葛根素现代药理学作用机制

1.1 治疗心血管系统疾病

1.1.1 抑制血管平滑肌细胞的异常增殖。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs）的异常增殖在动脉粥样硬化、介入后再狭窄等血管增殖性疾病的发生发展过程中具有重要作用，因而降低VSMCs 异常增殖可有效地缓解该类疾病的发生及发展。有研究表明［3］，葛根素可抑制同型半胱氨酸所诱导的VSMCs 增殖，其浓度在10-7～10-5mol/L 时，抑制作用与浓度呈正相关，并对VSMCs 增殖周期中S 期及G0/G1 期细胞均有抑制作用，提示葛根素抑制VSMCs 增殖作用与细胞周期阻滞有关。葛根素对VSMCs 增殖抑制作用与抑制凝血酶受体mRNA 表达及c-fos 与bcl-2 基因表达有关［4］，但宁尚秋等［5］通过实验发现，葛根素可有效地降低细胞核抗原表达，从而减少VSMCs 增殖。因此葛根素减少心脑血管疾病的发生发展可能与其对VSMCs增殖抑制作用有关，但其作用机制尚未明确，可能是通过对上述通路的抑制而发挥作用。

1.1.2 内皮功能保护作用。血管内皮功能不全是动脉粥样硬化的基本病理改变。动物实验表明［6］，葛根素能明显降低血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅱ诱导的高血压大鼠的血压水平，减轻AngⅡ引起的动脉内膜增厚和心肌细胞肥大，削弱动脉血管的内皮依赖性舒张功能，避免内皮功能及靶器官的损伤；同时能改善内皮依赖性舒张功能，并逆转AngⅡ引起的蛋白量变化，其机制可能和自身抗氧化及上调p-e NOs 的作用有关。氧化型低密度脂蛋白是动脉粥样硬化发生发展中的关键物质，而溶血磷脂酞胆碱为其主要成分，研究发现，葛根素可直接对抗溶血磷脂酰胆碱所致的血管内皮功能损伤，这是通过降低糖基化牛血清白蛋白损伤兔血管内皮依赖性舒张功能，升高血管组织中NO 含量和超氧化物歧化酶活性，从而对内皮发挥保护作用［7］。

1.1.3 对离子通道的影响作用。有研究表明，葛根素在1.2~9.6mmol/L 时对大鼠心肌细胞离子通道瞬时外向钾电流（Ito）没有明显的抑制效应，然而在高浓度（19.2 mmol/L）时抑制作用明显，通过对Ito 抑制而延长有效不应期，从而发挥抗心律失常的作用；此外，葛根素可增强大鼠肾动脉血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道（BKCa）电流，而在缺氧条件下，能抑制心肌细胞内游离Ca2+浓度，对心肌具有一定的保护作用［8］。在体外心肌兴奋性实验表明，葛根素可有效地延长动作电位2期时相和总时程［9］。早期研究发现葛根素可通过阻滞心肌细胞β 肾上腺能受体，从而发挥抗心肌缺血缺氧的功效［10］。

1.1.4 舒张血管作用。刘蓉等［11］通过动物实验发现，葛根素单体可舒张动脉血管，在浓度为0.01g/L、0.05g/L及0.10 g/L 时对大鼠胸主动脉舒张率分别为18.03%、45.73%及66.36%。也有动物实验发现，葛根素能够浓度依赖性舒张已预收缩的大鼠肾动脉，其最大舒张幅度为67.86%，但BKCa 阻断剂的干预可使葛根素对大鼠肾动脉的舒张幅度减小21.04%，表明其舒张动脉作用与BKCa 有关［9］。

1.1.5 调节血脂及对凝血系统作用。血脂异常是多种心血管疾病的重要诱因。动物实验研究发现，葛根素可降低高脂血症小鼠的TC，LDL-C，升高HDL-C，有效调节小鼠血脂［12］。其对血脂的条件作用可能是由于其分子结构中含丰富的酚轻基，是强大的氧自由基捕获剂，不仅抑制自由基的产生，同时加快其清除，从而降低了血脂及其对凝血系统的影响［13］。血小板聚集及血栓形成是心血管疾病的病理基础，凝血功能异常和血小板功能亢进是促进血栓形成的常见原因。动物研究发现，葛根素高、中、低剂量组均可延长出、凝血时间，且具有一定的量效关系，对ADP 诱导的血小板聚集也有较强的抑制作用且呈剂量依赖关系；在血液流变学方面，葛根素能降低高、中、低切变率时的全血黏度、可使红细胞压积、红细胞变形指数及红细胞电泳时间均降低；此外，葛根素具有抗凝血作用，能有效抑制血小板的聚集，降低血液黏滞度，改善血流，防止血栓的形成［14］。

1.2 治疗糖尿病肾病作用 糖尿病肾病（dabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的并发症之一，具有较高的致死、致残率，现代药理学表明葛根素对DN 具有较好的治疗作用［15］。有研究发现，葛根素对DN 的治疗作用可能与其对多种生长因子的抑制作用有关，如抑制结缔组织生长因子mRNA 及其蛋白的表达，下调DN 中高表达的TGF-β1 蛋白，降低肾脏细胞外基质堆积，减轻肾脏及胞外基质的纤维化，保护肾小管，从而延缓了DN 进程［16］；也有学者认为葛根素治疗DN是通过阻断蛋白糖基化的过程，降低血清非酶糖基化终末产物的形成，降低其对胰岛细胞的氧化损伤，有效调控血糖水平进行的［15］。

1.3 抗炎抗痛风作用 炎症的本质是机体与致病因子进行斗争的免疫防御反应，炎症反应过度表达会对人体造成损伤，如脑损伤、引起心血管疾病的发生等。葛根素具有较好的抗炎作用，不仅可以降低树突状细胞的抗原呈递能力，还可从mRNA 水平抑制CRP、TNF-α、白介素、PAI-1 及黏附分子的表达，减轻了炎症的放大反应，进而发挥其抗炎作用［17］。此外，葛根素还可通过影响信号通路的转导进而起到抗炎作用，如阻断NF-κB 信号通路的激活间接抑制炎症因子的分泌与表达，增加JAK/STAT 信号通路中JAK2/STAT3的磷化改善炎症反应，激活Keap1/Nrf-2/ARE 信号通路来调节HO-1 的表达，从而抑制炎症反应［18］。

而在抗痛风作用中，葛根素则是通过其分子核上的5、7 位羟基和4 位羰基与黄嘌呤氧化酶的钼蝶呤活性位点之间形成氢键和静电引力，抑制了尿酸代谢过程中黄嘌呤氧化酶的活性，并促进人肾近曲小管上皮细胞基因ABCG2 基因的表达而促进尿酸的排泄，进而起到抗痛风的作用［19］。

1.4 抑制癌细胞增殖作用 癌症是目前临床较常见的疾病，具有较高的致死率。包启年等［20］通过动物实验发现，葛根素可剂量依赖性的抑制去卵巢裸鼠移植人乳腺肿瘤的生长，减轻瘤重，降低瘤体积，葛根素对肿瘤体积和重量抑制率可高达30.3%和32.8%。也有研究表明葛根素对人小细胞肺癌、结肠癌HT-29、肝癌、骨瘤等细胞的增殖具有良好抑制作用［21］，这可能与葛根素能显著促进肿瘤癌细胞的凋亡，并抑制细胞周期中S 期到G2-M 期的转换，减慢周期的进展，减少细胞分裂，抑制细胞的增殖，并诱导细胞凋亡，进而抑制肿瘤的形成和发展有关［19］。

1.5 对脑神经保护作用 葛根是我国传统药食两用植物，现代药理学研究实验发现葛根素对脑损伤性疾病具有良好的神经保护作用［22］。在阿尔茨海默病动物模型试验中发现，葛根素可通过改善谷氨酸/γ-氨基丁酸的比率，改善海马神经元突触重构、增加突触后蛋白-95 的表达而增强去势小鼠的学习与记忆能力［23，24］。黑质多巴胺能神经元减少并退化成非多巴胺能神经元为帕金森病的特征，细胞凋亡是其关键的病理过程。在一项动物实验中发现，葛根素可增加去势雌性大鼠黑质神经元中细胞酪氨酸羟化酶阳性率并减轻细胞凋亡，在对6-羟多巴胺诱导的黑质损伤大鼠腹腔注射葛根素后，大鼠体内多巴胺及其代谢物水平有一定的恢复，且细胞酪氨酸羟化酶阳性率及神经胶质细胞源性神经营养因子水平均有所提高［25］。此外，葛根素可通过上调B 淋巴细胞瘤-2 基因，抑制细胞凋亡，进而改善全脑缺血-再灌注损伤大鼠的学习与记忆能力［26］。

1.6 防治骨质疏松症的作用 骨质疏松症是一种全身性代谢性骨骼疾病，以骨量减少，骨微观结构退化，脆性增加为特征，骨质疏松的重要诱因为衰老及性腺功能减退。目前临床对于绝经后女性骨质疏松症的治疗常以雌激素替代疗法，而葛根素分子结构与雌激素相似，有雌激素样作用。有研究者将葛根素用于去卵巢大鼠，结果发现4 周后大鼠中血浆17β-雌二醇水平明显增高，血浆甘油三酯水平明显下降，且有效地抑制了股骨骨矿密度的降低；而体外实验表明，葛根素可上调细胞中成骨细胞分化标记基因（碱性磷酸酶）mRNA 的表达，促进骨分化，增加骨形成［27］。也有学者认为葛根素对骨质疏松的防治作用机理可能是其刺激成骨细胞信号转导蛋白Smad2/3mRNA 的表达，并刺激TGF-β1 的分泌与合成，进而促进骨形成，抑制骨吸收有关［28］。

1.7 降低眼内压及视网膜保护作用 赵春颖等［29］临床试验发现，葛根素不仅可明显改善原发性开角型青光眼患者的视力、眼内压及视野，还可改善盘沿面积、盘沿容积、视盘容积和杯盘水平径等。此外青光眼的发病因素之一为氧化应激，而葛根素为强大的自由基捕获剂，具有抗氧化作用，在该临床试验中发现，接受葛根素治疗组患者抗氧化能力水平指标均显著高于对照组，而氧化反应产物则明显降低［29］。动物实验表明，葛根素可上调急性高眼压后大鼠视网膜细胞中抗细胞凋亡蛋白Bcl-2 的表达，并下调了促细胞凋亡Bax 蛋白表达［30］。陈放等［31］通过动物实验表明，葛根素可抑制糖尿病视网膜病变大鼠视网膜神经细胞的凋亡，并抑制NK-κB 的激活，从而下调多种炎症因子的表达，减少对视网膜造成的损伤。因此葛根素降低眼内压及视网膜保护的作用可能与其抗氧化应激有关。

2 葛根素临床应用及不良反应分析

2.1 葛根素的临床应用 目前，国内临床可应用的葛根素制剂包含注射液和滴眼液，在我国葛根素已广泛用于心血管系统疾病及视网膜保护的治疗，且取得较为满意的治疗效果。在一项荟萃分析中发现，临床1231 例心血管疾病患者，包括冠心病、高血压肺心病、风湿性心脏病、肺心病及扩张型心脏病，葛根素注射液联合西药不仅在临床治疗综合疗效改善程度高于单用西药效果外，在提高左室射血分数、心输出量及心脏指数等方面也优于西药单用效果［32］。在另一项葛根素治疗早期糖尿病肾病的荟萃分析中发现，葛根素在治疗低剂量（4200mg）和高剂量（14 000mg）时减少空腹血糖及血浆胆固醇时与对照组比较无统计学意义，而能显著降低患者微量尿蛋白和血浆丙二醛，及升高血浆超氧化物歧化酶，改善红细胞聚集指数等，在其治疗中等剂量（7000～8400mg）时可显著降低患者空腹血糖［33］。也有研究者将葛根素穴位注射用于帕金森病患者，结果表明其可更好的改善患者精神、行为、情绪症状及日常活动能力，而将葛根素静滴用于绝经后骨质疏松妇女时发现，加葛根素组可明显提高患者骨密度，降低患者疼痛评分［34，35］。

2.2 不良反应分析 葛根素具有广泛的临床应用价值，现代药理学的诸多作用间接证明了其作用靶点较广泛，但其不良反应较多。在一项对葛根素的不良反应进行回归分析的研究中发现，1016 例出现不良反应的患者中，以皮肤系统不良反应占比最高，主要表现为皮疹及瘙痒，消化系统次之，主要表现为恶心呕吐，神经系统不良反应占位第三，主要表现为面色潮红、头晕、头痛。在与性别关联中发现，女性消化系统及视觉系统不良反应发生多，男性皮肤及视觉系统不良反应发生概率较高［36］。而随着用药时间的增长，泌尿系统、皮肤系统及变态反应发生概率随之增加，同时过敏性休克、溶血等不良反应多为迟发型，临床用药中应密切关注。

3 展望

葛根素是我国传统中药葛根的有效提取成分，是我国中医药的瑰宝，其现代药理学作用提示了其潜在的临床应用价值，然而由于治疗作用广泛势必带来较多不良反应，因而限制了其临床应用。目前葛根素的诸多药理作用尚未完全明确，因此，我们应进一步加强对其分子学药理作用机制的开发。