急性冠状动脉综合征患者血清促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质醇水平及其与短期预后的相关性分析

曹保江，李晓召，曹向波，车丽玲，李艳凤，王刚，史博伦，晁珂，何发明

急性冠状动脉（冠脉）综合征（ACS）作为冠心病重要类型，是冠脉粥样硬化斑块破裂血栓形成而引发的急性心肌缺血，具有较高的致残和致死性[1]，严重威胁患者生命安全。近年来，随着临床治疗手段的发展，特别是经皮冠脉介入治疗（PCI）的应用，ACS 患者近远期预后改善明显[2]。但临床实践发现[3-4]，部分患者在接受正规治疗后仍会发生主要不良心血管事件（MACE），甚至猝死。因此，积极寻找能够早期预测ACS 患者治疗后发生MACE 的指标，尽早干预，对改善患者预后意义重大。研究发现[5]，在疾病发生及进展中，各种刺激（如炎症、疼痛、感染、手术、创伤等）可引发机体应激，使下丘脑-垂体-肾上腺轴活化而使促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加，从而加速肾上腺皮质分泌皮质醇（Cor），以维持机体内环境稳态，抵御疾病。但有研究发现[6]，在严重疾病状态下，下丘脑-垂体-肾上腺轴可出现调节紊乱而导致相对性肾上腺皮质功能相对不全，即重症相关肾上腺皮质功能不全，从而对患者预后产生不利影响。目前，关于ACS 患者病程进展中是否亦存在重症相关性肾上腺皮质功能不全鲜有报道。本研究拟通过对ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平变化进行监测，探讨其与患者短期预后的相关性。

1 资料与方法

临床资料：选取2016 年2 月至2018 年8 月在我院住院治疗的ACS 患者189 例，其中，男性108例（57.1%），年龄38～74 岁，平均年龄（58.80±9.88）岁，入选标准：（1）具有典型的缺血性胸痛症状，符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[7]的相关标准；（2）均经冠脉造影检查明确诊断，单支和（或）多支主要冠脉狭窄程度≥50%；（3）患者及家属知情同意入选并配合该研究者；（4）临床资料完整，且院外随访资料完整，未失访。排除标准：（1）合并有急性病毒性心肌炎、心肌病、先天性心脏病、严重心脏瓣膜病、肺原性心脏病、心原性休克、主动脉瘤等严重心脏疾病者；（2）肝肾功能严重不全者；（3）急慢性感染、创伤、手术、恶性肿瘤、结缔组织疾病、自身免疫疾病、凝血功能障碍、甲状腺功能亢进者；（4）既往有脑梗死、脑出血等脑血管疾病者；（5）近半年接受溶栓和介入治疗术者；（6）近2 周接受糖皮质激素药物治疗者。根据患者病情程度分为不稳定性心绞痛（UAP）组和急性心肌梗死（AMI）组，其中，UAP 组75 例，男性45 例（60.0%），平均年龄（58.14±10.08）岁；AMI 组114 例，男性63例（55.3%），平均年龄（59.35±9.85）岁。同期选取因胸痛住院治疗行冠脉造影检查且排除ACS 者46 例作为对照组，男性27 例（58.7%），平均年龄（58.32±10.51）岁。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均行知情同意。

治疗方法：所有ACS 患者均参照《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[7]中诊治流程开展救治，包括抗血小板、抗凝抗缺血、控制高血压等对症治疗。

临床资料收集：收集ACS 患者性别、年龄、身高、体重、吸烟饮酒史、主要慢性病（高血压、糖尿病、血脂异常）患病情况、治疗方案、冠脉Gensini 积分，以及空腹血糖（FPG）、血脂[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]和血肌酐（Scr）等生化指标。

血清ACTH 和Cor 水平检测：对照组于入院即刻，ACS 患者分别于入院即刻（T0）、6 h（T1）、1 d（T2）、3 d（T3）和7 d（T4）抽取静脉血5 ml，分离血清，保存于-20℃冰箱以备检。利用日立7180 血生化分析仪采用酶放大化学发光法检测血清中ACTH和Cor 水平，试剂盒购自美国Beckman 公司，所有实验操作均在我院检验科按试剂盒说明完成。

随访研究：所有ACS 患者出院后随访6 个月，包括门诊复查、电话和微信群，以发生MACE 为终点事件，MACE 定义为全因死亡、急性心肌梗死、冠脉血运重建的复合终点。根据MACE 发生情况，将ACS 患者分为MACE 亚组（n=46）和非MACE 亚组（n=143）。

统计学方法：使用SPSS 21.0 统计软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析和LSD-t检验，不同时点重复测量资料采用重复测量资料的方差分析，计数资料采用率值表示，组间比较采用χ2检验，利用Cox 风险比例回归模型分析影响MACE 发生的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

AMI 组和UAP 组患者接受治疗情况（表1）：AMI 组中，ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者71 例（62.2%），其中17 例接受静脉溶栓治疗，并于24 h内接受了PCI，其余54 例患者接受PCI。非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）43 例和UPA 组患者进行危险分层后，56 例接受常规保守治疗，62 例行PCI 治疗。

表1 AMI 组和UAP 组患者接受治疗情况[例(%)]

ACS 患者和对照组患者血清ACTH 和Cor 水平的比较（表2）：与对照组T0时比较，UAP 组T0～T3时和AMI 组T0～T4时患者血清ACTH 和Cor 水平均升高，差异有统计学意义（P均＜0.05）；与同组T0时比较，UAP组和AMI 组患者T1～T4时血清ACTH 和Cor 水平呈先升高后降低，T2时最高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与UAP 组比较，AMI 组患者T0～T4时血清ACTH 和Cor 水平均升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表2 ACS 患者和对照组患者不同时点血清ACTH 和Cor 水平（）

表2 ACS 患者和对照组患者不同时点血清ACTH 和Cor 水平（）

注：ACS：急性冠状动脉综合征；AMI：急性心肌梗死；UAP：不稳定性心绞痛；ACTH：促肾上腺皮质激素；Cor：肾上腺皮质醇；T0：入院即刻；T1：入院后6 h；T2：入院后1 d；T3：入院后3 d；T4：入院后7 d。与对照组T0时点比较aP＜0.05；与同组T0时比较bP＜0.05；与UAP 组同时点比较cP＜0.05。-：无

189 例ACS 患者随访期间MACE 发生情况（表3）：在6 个月的随访中，189 例ACS 患者中46 例（24.34%）发生MACE，9 例（19.57%）发生全因死亡。AMI 组全因死亡的发生率低于UAP 组（P均＜0.05）。

MACE 亚组和非MACE 亚组患者一般资料比较（表4）：MACE 亚组和非MACE 亚组在性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常、治疗方案、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C 和Scr 差异均无统计学意义（P均＞0.05），MACE 亚组患者AMI 比例和Gensini 积分均高于非MACE 亚组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。

表3 189 例ACS 患者随访期间MACE 发生情况[例（%）]

表4 MACE 亚组和非MACE 亚组患者的一般资料比较[例（%），]

注：MACE：主要不良心血管事件；ACS：急性冠状动脉综合征；UAP：不稳定性心绞痛；AMI：急性心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇

MACE 亚组患者不同时间点血清ACTH 和Cor 水平比较（表5）：与对照组T0时比较，非MACE 亚组T0～T3时和MACE 亚组T0～T4时患者血清ACTH 和Cor 水平升高；与非MACE 亚组比较，MACE 亚组T0～T4时患者血清ACTH 和Cor 水平均升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。非MACE 亚组T0～T3和MACE 亚组T0～T4时患者血清ACTH 和Cor 水平呈先升高后降低，各组内与T0时比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表5 MACE 亚组患者T0～T4时血清ACTH 和Cor 水平的比较（）

表5 MACE 亚组患者T0～T4时血清ACTH 和Cor 水平的比较（）

注：MACE：主要不良心血管事件；ACTH：促肾上腺皮质激素；Cor：肾上腺皮质醇；T0：入院即刻；T1：入院后6 h；T2：入院后1 d；T3：入院后3 d；T4：入院后7 d。与对照组T0时比较aP＜0.05 ；各组内与T0时比较bP＜0.05；与非MACE 亚组同时点比较cP＜0.05。-：无

表6 影响ACS 患者发生MACE 的多因素Cox 风险比例回归分析

ACS 患者发生MACE 的多因素Cox 风险比例回归分析（表6）：以性别、年龄、ACS 类型、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常、治疗方案、Gensini 积分、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Scr、ACTH（T0～ T4）、Cor（T0～ T4）为自变量，以是否发生MACE 为因变量，进行逐步Cox 风险比例回归分析，引入标准0.05，剔除标准0.10。结果显示，Gensini 积分（HR=1.048，95%CI：1.016～1.082）、ACTH-T1（HR=1.038，95%CI：1.011～1.065）、ACTH-T2（HR=1.023，95%CI：1.002～1.044）、Cor-T1（HR=1.096，95%CI：1.032～1.164）和Cor-T2（HR=1.046，95%CI：1.012～1.081）是影响ACS 患者发生MACE 的风险因素。

3 讨论

ACS 患者常急性起病，且病情危重、进展快，即便是早期发现并疏通阻塞的冠脉，但有部分患者在出院后短期内会发生MACE 而影响预后[8]，因此，如何早期识别ACS 患者发生MACE 的高危因素，以早期干预及治疗，减少MACE 发生已成为临床研究重点。研究发现[9]，炎症反应在ACS 病程进展中发挥重要作用，参与了冠脉粥样硬化斑块不稳定性及血栓形成。下丘脑-垂体-肾上腺轴作为重要的神经内分泌轴，在调节机体正常生命活动中发挥重要作用[10]，在外界条件刺激下（如免疫炎症反应、应激等），可促使下丘脑-垂体-肾上腺轴活化，使ACTH 和Cor 加速分泌，对于维持内环境稳定、提高机体适应性具有重要意义[11]。本研究分别对ACS 患者T0～T4时血清ACTH 和Cor 水平进行监测，结果显示，与对照组T0时比较，UAP 组T0～T3时和AMI 组T0～T4时患者血清ACTH 和Cor 水平升高，说明ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平升高，同时，血清ACTH 和Cor 水平与病程进展有关，T2（住院1 d）时达到最大值，且UAP 患者T4时血清ACTH 和Cor水平趋于正常，说明血清ACTH 和Cor 水平可能参与了ACS 患者病程进展过程，原因可能是ACS 患者急性期（T1和T2）由于冠脉阻塞心肌严重缺血，大量的炎症因子释放，引发机体应激反应，从而使血清ACTH 和Cor 水平升高，而随着治疗措施的应用，心肌缺血症状被缓解，血清ACTH 和Cor 水平逐渐降低。本研究结果显示，与UAP 组比较，AMI 组患者T0～T4时血清ACTH 和Cor 水平升高，说明血清ACTH 和Cor 水平与ACS 患者病情严重程度有关，病情较重的AMI 组患者血清ACTH 和Cor 水平往往较高，这也从另一个侧面说明早期监测ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平变化，对评估患者病情严重程度有一定意义。

在严重疾病、创伤等条件下，会破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈调控机制，使ACTH 大量合成及分泌，刺激Cor 大量分泌[12]，同时，Cor 清除减少及外周糖皮质激素抵抗，导致Cor 水平持续升高[13]，以抵抗过度的应激反应，但重症疾病条件下，肾上腺已处于高负荷状态下，Cor 仍可能无法满足机体应激需要，同时，可能会出现Cor 代谢和利用障碍，出现重症相关性肾上腺皮质功能不全，而引发一系列并发症，影响患者预后[14]。本研究对ACS 患者进行了6 个月的短期随访，MACE 发生率24.34%，与以往研究报道结果[15-16]相当。本研究结果显示，非MACE 亚组T0～T3时和MACE 亚组T0～T4时患者血清ACTH 和Cor 水平均较对照组T0时升高，且随着病程进展而变化，T2（住院1 d）时达到最高水平，非MACE 亚组在T4（住院7 d）时达到正常水平，说明非MACE 亚组和MACE 亚组患者均出现了血清ACTH 和Cor 水平升高，但随着病程进展，非MACE 亚组患者血清ACTH 和Cor 水平均趋于正常，而MACE 亚组患者血清ACTH 和Cor 水平依然较高，这可能是不利于MACE 亚组患者预后的因素。本研究Cox 风险比例回归分析结果显示，除Gensini 积分外，T1和T2时血清ACTH 和Cor 水平均是MACE 发生的风险因素，分析原因，可能是病情较重的ACS患者，急性期（T1和T2）冠脉阻塞更为严重，大量心肌缺血坏死，引发强烈的免疫炎症及应激反应，从而使血清ACTH 和Cor 水平大幅升高，而这也预示了患者不良预后。提示ACS 患者血清ACTH 和Cor水平与患者预后具有一定的相关性。

本研究不足：作为单中心前瞻性研究，样本量有限，在研究对象选择及追踪随访过程时存在一定的选择偏倚及失访偏倚，下一步我们将扩大样本量，开展多科室、多中心的前瞻性随访研究，以验证本研究结论。

综上所述，ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平升高，可作为评估患者病情严重程度的指标，同时，与患者短期预后有关，住院6 h 和1 d 时血清ACTH和Cor 水平是患者发生MACE 的风险因素。但鉴于本研究是单中心的、小样本量的研究，仍需开展多中心、大样本量的研究证实，同时，对患者长期预后的影响仍需进一步研究明确。

利益冲突：所有作者均声明无利益冲突