胃食管反流病重叠功能性消化不良的研究进展

刘迎飞 魏子白 杨长青

胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流至食管引起的以反酸、烧心为典型症状的疾病，分为非糜烂性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)。功能性消化不良(FD)是指不明原因引起的以上腹部不适、疼痛和上腹胀为主要症状，伴有早饱、食欲不振、恶心或呕吐等症状的疾病，根据罗马Ⅳ标准分为上腹痛综合征(EPS)、餐后不适综合征(PDS)两个亚型。GERD和FD均为消化系统的常见病，有文献报道两者常重叠发病，重叠发病的患者的症状更加严重，降低了患者的生活质量并加重了经济负担[1]。近年来国外对GERD和FD重叠症的研究较多，但国内的研究相对较少。GERD和FD可能有相似的危险因素及发病机制。本文就GERD重叠FD的流行病学、危险因素及可能的发病机制作一综述。

1 流行病学调查

国外有较多关于GERD重叠FD方面的流行病学资料。美国的一项网络问卷调查显示GERD重叠FD的发病率达71.3%，提示两者重叠不是偶然，可能有某种联系[2]。有研究表明GERD与FD常重叠发病，NERD重叠FD的发病率明显高于RE重叠FD的发病率，其中EPS型FD的重叠率更高，说明两种疾病之间存在某种联系，可能与疾病分型有关[3]。有研究显示GERD重叠FD的男、女性患者比例为1∶1.28，男、女性的重叠症发病率差异无统计学意义，提示性别因素对于两者重叠发病无影响[4]。国内研究表明GERD重叠FD的发病率为36.73%，其中NERD重叠FD者占43.0%，而RE重叠FD者占23.4%[5]。但该研究采用的是较早的罗马Ⅱ标准。国内外GERD与FD重叠发病率的差异可能与诊断标准、饮食习惯、种族等的差异有关。

2 危险因素

研究表明精神心理因素(焦虑、抑郁)、高脂血症、肠易激综合征与GERD重叠FD有明显的相关性[6]。研究发现重叠症的发生与吸烟有关，且发病率与吸烟的量呈正相关[4]。但戒烟能否降低重叠症的发病率还有待研究。另有研究表明重叠症的发生可能与体质指数(BMI)、饮酒、哮喘有一定的相关性。研究显示GERD和 FD患者的腹部症状与白天嗜睡有显著的相关性[7]。研究发现与单一功能性胃肠道疾病相比，多种功能性胃肠道疾病相互重叠(肠易激综合征、功能性便秘、FD、GERD)与白天嗜睡有更强的相关性[8]。另有研究显示夜间睡眠不足可导致食管对酸反流敏感度升高[9]。由此推测睡眠障碍与重叠症的发生相关，其机制可能与睡眠紊乱导致内脏敏感度升高有关，但具体机制有待研究。

3 发病机制

3.1 内脏高敏感

3.1.1 5-羟色胺及其受体 5-羟色胺(5-HT)是脑肠循环中重要的神经递质，主要位于消化道内，与胃肠道的运动、分泌及内脏感觉密切相关。5-HT及其受体与食管高敏感度密切相关。动物研究显示GERD大鼠模型中，RE组的5-HT水平较对照组和NERD组升高，而5-HT受体水平较两组显著下降[10]。有研究发现RE和NERD患者的食管细胞间隙均增大，并且两者的基线阻抗下降，故对酸反流的敏感度较高[11]。另有研究发现5-HT可通过调节食管上皮中紧密连接蛋白水平从而破坏食管鳞状上皮的屏障功能[12]。5-HT水平升高可降低食管黏膜的屏障功能，5-HT受体水平下降能减弱食管的蠕动功能。有研究发现5-HT受体激动剂普芦卡必利可增强无效食管动力(IEM)患者的继发性食管蠕动[13]。

动物实验表明，与对照组相比，经序贯应激诱导的FD大鼠的海马和胃底部5-HT受体减少，胃排空率显著下降[14]。研究发现5-HT4受体激动剂不仅能改善食管蠕动，也能增强胃功能。5-HT4受体激动剂普芦卡必利可增强健康志愿者的食管蠕动，减少食管酸暴露时间，促进胃排空[15]。5-HT受体激动剂枸橼酸莫沙必利可改变健康志愿者进餐前后的胃容量，调节胃容受功能，与安慰剂组的差异有统计学意义[16]。

综上所述，GERD与FD患者均存在5-HT受体减少，提示其在GERD和FD的病理生理过程中起着重要作用，这可能是两者重叠发病的机制之一。

3.1.2 瞬时受体电位香草酸亚型1 瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)属于瞬时受体电位通道家族，广泛表达于中枢和外周神经，可被辣椒素及其类似物激活产生灼痛感。TRPV1能引起GERD患者食管黏膜损伤，增高食管黏膜的通透性，导致食管黏膜敏感度升高。研究显示GERD患者食管组织中TRPV1及其mRNA水平明显升高，尽管其他标志物如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、神经生长因子(NGF)、白细胞介素-8(IL-8)等表达水平也升高，但TRPV1与反流症状明显相关，并与食管黏膜的炎性反应程度有关[17]。研究表明NERD小鼠食管黏膜内TRPV1过度表达，并发现酸性环境中跨上皮电阻明显下降，食管黏膜的通透性增高[18]。TRPV1与食管黏膜炎性反应有关，能降低食管对疼痛的耐受度。研究发现 TRPV1受体拮抗剂可显著提高食管的热疼痛阈值[19]。

有研究显示FD患者胃组织中TRPV1和TRPV2水平明显升高，与对照组的差异均有统计学意义[20]。有研究采用TPRV1受体激动剂辣椒素胶囊诱导的胃痛模型研究34例FD患者和42名健康对照者的内脏痛敏感度，发现FD患者达到中度疼痛所需的辣椒素中位剂量为0.5 mg，对照组为1 mg，差异有统计学意义，在相同的剂量下FD患者的疼痛强度更高[21]。摄入少量的辣椒素可诱发FD患者的上腹部症状，但长期摄入可减轻相关症状。有研究分析摄入辣椒素(0.5 mg/d)或安慰剂1周对健康志愿者的影响，结果显示摄入辣椒素早期可引起上腹部疼痛，随着时间的延长，症状不断减轻，其机制可能是辣椒素反复作用于TRPV1受体产生的脱敏作用[22]。

综上所述，GERD与FD患者组织中TRPV1水平均升高，对相关刺激更敏感，TRPV1可能是两者重叠发病的机制之一。

3.2 胃肠道动力障碍

GERD和FD患者均存在胃肠道动力障碍。食管下括约肌功能障碍是GERD主要发病机制。研究发现，向健康受试者食管内注酸可引起一过性食管下括约肌松弛次数显著增加[23]。胃排空延迟、胃容量下降可引起食管下括约肌松弛次数增加，导致胃内容物反流入食管，超过食管本身的清除能力将会致病。有研究显示GERD患者中有47%存在胃排空延迟，且胃排空延迟、胃容量下降与一过性食管下括约肌松弛有关[24-25]。

FD症状与胃容量降低、胃排空延迟密切相关。研究显示进食能加重FD患者的疼痛、饱胀、腹胀、烧心等症状，以餐后饱胀感最为明显，餐后饱胀感与胃排空时间呈正相关[26-27]。另有研究观察了120例FD患者饮水期间及之后的胃容量与胃排空情况，发现FD组饮水400 mL时出现胃部感觉异常，饮水1 000 mL时出现胃容量受损，饮水5 min后出现胃排空延迟，与健康对照组相比差异均有统计学意义(P均<0.05)[28]。

综上所述，GERD与FD患者均存在胃容量受损和胃排空延迟，因此胃肠道动力障碍可能是GERD和FD重叠发病的机制之一。

3.3 其他因素

3.3.1 精神心理因素 精神心理因素与GERD和FD的发生及患者生活质量的下降密切相关。研究表明NERD组和RE组的焦虑及抑郁程度均高于对照组，NERD组更为显著，伴有焦虑及抑郁的GERD患者的消化道症状更严重，生活质量更差[29-30]。有研究将有情绪障碍的NERD患者分为3组，分别给予药物治疗、心理治疗及联合治疗，并行胃食管反流病量表(Gerd Q)、汉密尔顿抑郁和焦虑量表、SF-36生活质量量表评估，结果3组的症状均减轻，患者的生活质量改善，联合治疗组的疗效最佳[31]。另有临床研究显示，联合应用阿米替林和质子泵抑制剂(PPI)治疗可显著改善GERD患者的消化道症状以及心理健康[32]。

研究显示FD患者合并焦虑、抑郁的比例高于正常人群，FD合并焦虑、抑郁患者的生活质量更差[33-34]。有研究将292例FD患者随机分为3组，分别给予阿米替林50 mg、依他普仑10 mg和安慰剂治疗12周，结果显示抗抑郁药可减轻FD症状，阿米替林的疗效较好[35]。

上述研究表明精神心理因素与GERD及FD的发生密切相关，精神心理因素可能是两者重叠发病的机制之一。

3.3.2 睡眠障碍 GERD和FD患者常伴有睡眠障碍，睡眠障碍可加重患者的临床症状。研究发现社区人群中睡眠障碍与消化道症状如腹痛、反酸、腹胀及嗳气有关[36]。研究显示GERD患者的睡眠障碍发生率高于非GERD者，且有睡眠障碍的GERD患者与非GERD者相比更易出现白天嗜睡，生活质量也更差[37]。在FD患者中也有相似的发现。研究发现与非难治性FD患者相比，难治性FD患者的胃肠道症状和睡眠障碍更严重，且睡眠障碍可能是症状加重的原因[38]。有研究应用尼扎替丁治疗FD合并睡眠障碍患者，并评估其睡眠质量及胃肠动力变化，发现经尼扎替丁治疗后患者的反流症状、胃排空情况及睡眠障碍均有明显改善[39]。

胃肠道疾病与睡眠障碍常相互影响。夜间机体处于睡眠状态时，食管蠕动次数减少，胃排空频率下降，可导致酸清除时间延长，因此多数GERD患者有夜间酸反流症状，而这些症状可影响患者的睡眠，导致睡眠质量下降和时间缩短。反之，睡眠障碍也会导致胃肠道症状加重。有研究显示84%GERD患者的睡眠障碍与夜间酸反流有关，以典型的仰卧位酸反流症状为主，经PPI治疗后，超过75%患者的睡眠障碍得到改善，反流症状明显缓解[40]。上述研究表明睡眠障碍与GERD及FD的关系密切，可能是重叠症的发生机制之一。

4 结语

综上所述，GERD与FD之间有着密切的联系，国内外众多学者对其进行了积极的探索，多数学者认为GERD和FD重叠症的发生与两者具有相同的危险因素、发病机制等有关，但具体机制目前尚不清楚。重叠症患者的临床症状更严重，生活质量更差，因此明确重叠症的发病机制，有助于制定有效的治疗策略，改善患者的生活质量。