新型冠状病毒肺炎脏器损伤及治疗策略研究进展

吕永， 乐悦， 王汉兵， 王龙△

1武汉大学人民医院麻醉科(湖北武汉 430060)；2佛山市第一人民医院麻醉科(广东佛山 528000)

截止到2020年3月10日24时，全球已累计报告新型冠状病毒肺炎(COVID-19)确诊病例113 733例，累计报告死亡病例4 604例[1]。越来越多的证据表明COVID-19患者除了肺部明显的损伤外机体还伴随有包括心脏、肝脏、肾脏、睾丸和脑组织等在内的其他脏器的损伤，为了更好地了解新型冠状病毒对机体各脏器的影响，从而更好地进行临床治疗，本文就机体脏器损伤表现以及治疗策略作一综述。

1 COVID-19概述

1.1 病原体特点 COVID-19由新型冠状病毒引起，这是目前发现的第7种可导致人类疾病的冠状病毒。而在能感染人类的7种冠状病毒亚型中，β冠状病毒可能导致严重疾病和死亡，而α冠状病毒会导致无症状或轻度症状感染。之前已知的会导致人类疾病的6种冠状病毒中的4种病毒(hCoV-229E、OC43、NL63、HKU1)通常仅会引致轻微的呼吸系统疾病，而新型冠状病毒被认为是与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)一样可影响人类下呼吸道并表现为严重性肺炎的β冠状病毒[2]。

新型冠状病毒属于SARS/类SARS冠状病毒群，它是一种有包膜无节段的单链正链RNA病毒，其颗粒呈圆形或者椭圆形，直径60～140 nm，基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV区别较大，但与蝙蝠SARA样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85%以上[3-4]。有研究[3]表明，新型冠状病毒与人血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)有很强的结合亲和力，而ACE2受体在人体的肺脏、心脏、肾脏、内皮和肠道均有丰富的表达，而这也可能是导致COVID-19患者出现多器官功能障碍的机制之一[5]。此外，新型冠状病毒对紫外线和高温比较敏感，56℃ 30 min，乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿均可有效灭活病毒[4]。

1.2 COVID-19的临床特点 临床研究[6]表明，COVID-19患者发病时常见症状为发热、干咳、肌痛、乏力、呼吸困难和食欲不振，然而相当大比例的患者最初只出现非典型症状，如腹泻和恶心，而一些重型和危重型患者甚至无发热。重症患者在7 d左右出现呼吸困难或者低氧血症，严重者可发生器官功能障碍[如休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性心脏损伤和急性肾损伤]和死亡。

COVID-19患者最常见的实验室异常是总淋巴细胞减少，凝血酶原时间延长，乳酸脱氢酶升高，在死亡患者中中性粒细胞计数、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高，淋巴细胞计数持续下降，而这些异常也提示新型冠状病毒感染可能与细胞免疫缺陷、凝血激活、心肌损伤、肝脏损伤和肾脏损伤有关[6]。

2 COVID-19的器官损害

2.1 COVID-19患者器官损害表现

2.1.1 肺脏 肺脏是人体内氧气和二氧化碳交换的场所，其功能依赖于气道通畅，肺泡功能良好。Huang等[7]研究发现新型冠状病毒感染导致了类似于SARS-CoV的一系列严重呼吸道疾病，并与ICU入院和高病死率有关，并且在41例确诊患者中均伴有胸部CT影像异常，其中40例(98%)为双肺受累，同时重症患者入院时典型的胸部CT表现为双侧、多发、小叶和亚节段实变甚至出现全肺实变而呈现出“白肺”表现，非重症患者肺部具有代表性的双侧磨玻璃样阴影和实变区。在Xu等[8]研究中发现COVID-19患者肺部具有明显的损害，患者双侧肺泡弥漫性损害，伴有细胞纤维黏液样渗出物，但右肺症状比左侧更加严重，可见明显的肺细胞脱屑和透明膜形成，提示ARDS；并且双肺均可见以淋巴细胞为主的间质单核炎性浸润且肺泡内可见多核合胞细胞，以大核、两亲性颗粒状胞浆和突出的核仁为特征，表现为病毒样细胞病变。

此外在电镜下支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内均可见冠状病毒颗粒，Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落；肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成；肺组织灶性出血、坏死，可出现出血性梗死，部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化；肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成，少数肺泡过度充气、肺泡隔断裂或囊腔形成[4]。而新型冠状病毒感染患者入院时低白蛋白血症、淋巴细胞减少以及C反应蛋白(CRP)和乳酸脱氢酶浓度高的组合可能预示更严重的急性肺损伤[9]。

2.1.2 心脏 随着确诊病例的增加，越来越多的证据表明COVID-19患者可伴有心脏的损害。在COVID-19的患者中，无论有没有潜在的心血管疾病，心肌损伤标志物的异常升高均广泛存在，并与疾病进展和预后密切相关[10]。

心肌肌钙蛋白T(cTnT)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)至少1项指标升高(超过 99%参考值上限)定义为心肌损伤。有研究表明[11]，约20%的COVID-19患者会发生心功能损害和心肌损伤，表现为氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和cTnI明显升高。在武汉市首批41例确诊为COVID-19的患者中，有5例发生了与新型冠状病毒相关的心肌损伤，主要表现为高敏心肌肌钙蛋白I(hs-cTnI)水平升高(>28 pg/mL)，5例心肌损伤患者中的4例住进ICU，说明COVID-19患者心肌损伤的严重性[7]。在Wang等[6]对武汉138例确诊患者的研究中，36例在ICU接受治疗的症状严重的患者心肌损伤的生物标志物水平显著高于未在重症监护病房接受治疗的患者肌酸激酶同工酶(CK-MB)(中位数18 U/Lvs14 U/L，P<0.001)及hs-cTnI(11.0 pg/mLvs5.1 pg/mL，P=0.004)，提示症状严重的患者往往有急性心肌损伤的并发症。在中国国家卫生健康委员会(NHC)报告的新型冠状病毒感染确诊病例中，有部分患者出现心悸和胸闷等心血管症状而非发烧和咳嗽等呼吸道症状而来就诊，而在死于COVID-19的患者中11.8%无潜在心血管疾病的患者有严重的心脏损伤，在住院期间cTnI水平升高或心脏骤停，病理结果显示心肌细胞变性、坏死，间质内可见单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润[4，12]。COVID-19确诊患者心脏功能相关的生化指标肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(MYO)、心肌cTnI、脑钠素(BNP)、CK-MB显著升高，并且COVID-19心肌损伤患者常出现窦性心动过速，尤其是夜间心动过速[9]。

2.1.3 肝脏 新型冠状病毒与SARS-CoV的基因组序列有82%的相似性，与MERS-CoV的基因组序列有50%的同源性，据报道[13]，高达60%的SARS患者存在肝功能损害，感染MERS-CoV的患者也有肝功能损害。在现有的病例研究和来自中国人民解放军总医院第五医学中心的数据分析显示，2%～11%的COVID-19患者有肝脏合并症，14%～53%的患者报告在疾病进展过程中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶(AST)水平异常[14]。此外，在Huang等[7]研究中，在ICU的13例患者中，有8例(62%)观察到AST升高，而在28例无需治疗的ICU患者中，有7例(25%)观察到AST升高，且肝脏损伤在重度病例中比在轻度病例中更为普遍。此外COVID-19患者的肝活检标本显示肝脏体积增大，肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，肝脏中度微血管脂肪变性，轻度小叶和门静脉活动，表明损伤可能是由新型冠状病毒感染或药物诱导的肝损伤造成的[4，8]。

2.1.4 肾脏 肾脏是机体最重要的排泄器官，通过尿的生成和排出，排出机体代谢终产物，调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境的稳态，但COVID-19重症患者可迅速发展为难以纠正的代谢性酸中毒，提示存在肾脏功能的障碍。一项正在进行的59例COVID-19确诊患者肾功能的病例研究[15](其中28例诊断为重症，3例死亡)显示肾损伤在COVID-19患者中很常见，63%(32/51)的患者出现蛋白尿，在这些蛋白尿患者中，大量的患者在入院第1天就检测到了尿蛋白，这表明在入院前或入院时就已经存在肾脏损害；19%(11/59)和27%(16/59)的患者血肌酐和尿素氮水平升高，其中2/3的已故患者生前血尿素氮水平较高，且所有3例死亡患者生前都有相当高的肌酐水平，提示肾脏损害与COVID-19患者的生存和预后明显相关；CT扫描显示100%(27/27)的患者有肾脏X线异常，患者可能会出现肾实质炎症和水肿。COVID-19死亡患者病理结果也显示肾小管上皮变性、脱落，可见透明管型，肾间质充血，可见微血栓和灶性纤维化，具有明显的肾脏损害[4]。

2.1.5 其他器官 在COVID-19临床确诊死亡病例中，患者伴有脑组织充血、水肿，部分神经元变性；脾脏明显缩小，灶性出血和坏死，脾脏内巨噬细胞增生并可见吞噬现象；食管和胃肠道黏膜上皮不同程度的变性、坏死[4]。在一项包括214例确诊为COVID-19的住院患者的回顾性研究[16]中，78例(36.4%)有神经系统症状：中枢神经系统53例(24.8%)，三叉神经系统19例(8.9%)，骨骼肌23例(10.7%)；在有中枢神经系统症状的患者中，最常见的就诊原因是头晕[36例(16.8%)]和头痛[28例(13.1%)]，部分患者首发症状为面瘫，大脑出现幻觉等神经系统症状；重症患者[40例(45.5%)]神经系统症状明显多于非重症患者[38例(30.2%)](P<0.05)，其中不同程度的意识障碍14.8%，急性脑血管病达5.7%，肌肉损害19.3%，而这些表现与患者病情加重甚至死亡相关性更大。在2020年3月4日，首都医科大学附属北京地坛医院报告称其收治的1例56岁COVID-19患者，通过基因测序证实脑脊液中存在新型冠状病毒，临床诊断为病毒性脑炎，提示患者中枢神经系统受病毒侵袭。此外，有研究[17]表明，ACE2高表达于肾小管细胞、间质细胞和睾丸生精管细胞，ACE2已被证明是新型冠状病毒在人体内的主要受体之一，病毒可能直接与ACE2阳性细胞结合，损害患者的肾脏和睾丸组织从而影响生育，但目前这方面的数据仍较少，需要进一步的研究。

2.2 COVID-19患者器官损伤相关机制 目前有关新型冠状病毒感染导致机体器官损伤的机制尚不完全清楚，但以下几种机制可能发挥了重要的作用。

2.2.1 新型冠状病毒通过与ACE2结合直接感染而损伤细胞 ACE2受体在人体的肺脏、心脏、肾脏、胆管细胞、内皮和肠道均有丰富的表达，新型冠状病毒已被证实可通过其S蛋白直接与宿主细胞表面的ACE2受体强结合，促进病毒进入和复制，损伤细胞[5]。

2.2.2 低氧导致细胞损伤 肺部感染诱发的低氧血症、呼吸衰竭、休克或低血压等情况可导致器官供氧不足，而感染后机体代谢旺盛，心脏等器官负担增加，机体氧供需失衡引起器官细胞的直接损伤，这些表现在COVID-19重症患者中更为明显。

2.2.3 免疫功能失调，细胞因子水平异常 免疫功能失调包括淋巴细胞减少、CD4+T细胞水平下降和细胞因子水平异常(包括细胞因子风暴)是COVID-19病例的共同特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素[14]。多项研究[6，8-11]发现新型冠状病毒感染器官损伤患者淋巴细胞减少，白细胞计数和中性粒细胞计数升高，外周血CD4和CD8 T细胞数量明显减少，T细胞过度活化，白细胞介素(IL)-1B、IL-1RA、IL-7、IL-8、γ干扰素、干扰素诱导蛋白-10和单核细胞趋化蛋白-1水平明显升高。此外，新型冠状病毒感染可能会导致Th1与Th2细胞失衡，由此引发的细胞因子风暴可能是导致器官损伤的重要机制。

3 COVID-19器官损伤治疗策略

3.1 抑制病毒与细胞结合 新型冠状病毒通过S蛋白与细胞表面ACE2受体强结合而进入细胞，S蛋白是一种Ⅰ型跨膜蛋白，可介导宿主细胞中的病毒感染，是所有冠状病毒的共性，通过抑制病毒与细胞结合可减轻器官的损伤。目前已经进入临床的药物GSK2586881结构为ACE2-Fc融合蛋白，其可以通过结合病毒的S蛋白，竞争性阻断病毒与细胞的结合。此外有研究表明[18]，跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)启动的初始S蛋白是新型冠状病毒通过与ACE2受体相互作用进入并传播病毒所必需的，而丝氨酸蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫司他可阻止S蛋白的启动，可能是一个有效的药物[19]。此外采用基于S蛋白的疫苗，诱导人体产生中和抗体；以及通过可溶性形式的ACE2与新型冠状病毒竞争结合减缓病毒进入细胞，从而减少病毒传播，并通过其独特的酶功能保护器官免受损伤[5]。此外N-(2-aminoethyl)-1aziridine-ethanamine、多肽P4(ACE2氨基酸22-44)和P5(ACE2氨基酸22-57)等药物可抑制新型冠状病毒的受体ACE2，氯喹(chloroquine)、盐酸氯丙嗪(chloropromazine)和哇巴因(ouabain)等药物可抑制细胞内吞，从而抑制病毒进入机体细胞，减轻损伤[20]。吉利德公司研发的瑞德西韦可通过抑制核糖核酸依赖的核糖核酸合成酶(RNA-derived RNA polymerase， RdRp)抑制病毒，也是目前唯一能改善肺组织病理损伤的抗冠状病毒药物[21]，但是其对于COVID-19的治疗效果仍有待进一步研究。应用这些药物时一定要注意剂量和不良反应，避免药物对机体器官的损伤。

3.2 控制感染，改善患者通气，纠正低氧 COVID-19患者常出现呼吸困难甚至呼吸衰竭从而出现低氧，对于COVID-19患者均应及时给予包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流量氧疗的方式在内的有效氧疗，有条件时可采用氢氧混合吸入气(H2/O2：66.6%/33.3%)治疗；对于重型和危重型的患者，当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和低氧血症无法缓解时可采用无创通气、气管插管和有创机械通气，有创机械通气时应采用小潮气量(6～8 mL/kg理想体重)和低气道平台压力(≤30 cmH2O)以减轻呼吸机相关肺损伤；对于严重的ARDS患者每天应该12 h以上俯卧位通气，及时进行肺复张，若患者低氧症状无法缓解时，应尽快考虑体外膜肺氧合(ECMO)，纠正低氧血症，避免肺脏的严重损伤[4]。此外由于COVID-19死亡患者病理结果显示气道中痰栓的形成，应注意在处理时对患者及时进行化痰和吸痰处理，避免感染。

3.3 提高机体免疫，减轻炎症反应 COVID-19患者淋巴细胞减少、CD4+T细胞水平下降和细胞因子水平异常。宿主固有的干扰素应答是控制病毒感染后复制的关键，α干扰素具有强大的免疫调节功能，可以激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，增强宿主的免疫防御功能，提高机体免疫，目前已用于COVID-19患者的临床诊疗方案[22]。此外对于双肺广泛病变伴IL-6升高等重型患者，可采用托珠单抗治疗；对氧合指数进行性恶化、影像学进展快、炎症反应过度激活的患者，应在短时间(3～5 d)内使用糖皮质激素，甲泼尼龙的推荐剂量不宜超过1～2 mg/(kg·d)，但使用时也应注意大剂量的糖皮质激素抑制免疫，延迟冠状病毒清除[4]。静脉滴注丙种球蛋白可用于儿童重型、危重型的治疗。此外，对于免疫抑制和全身炎症反应综合征也可采用血必净注射液、参麦或者生麦注射液、连花清瘟胶囊、清肺排毒汤等中成药进行预防和治疗[4]，人工肝、连续肾替代治疗、康复者血浆治疗以及血液净化治疗等方式也可用来采用阻止细胞因子风暴，减轻炎症反应对机体器官的损伤。

4 展望

随着全球COVID-19确诊患者的不断增多，越来越多证据表明患者疾病的严重程度和转归与新型冠状病毒所引起的器官损伤密切相关，病毒对细胞的直接感染、低氧、免疫抑制和炎症反应均可能导致器官的损伤，这一现象应引起足够的重视。

通过氯喹、瑞德西韦等药物以及研发疫苗等多种方法抑制病毒与细胞结合，将有效阻止新型冠状病毒对人体细胞的损伤；而通过及时的化痰和吸痰处理控制气道的感染，及时给予包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流量氧疗以及气管插管、ECMO等方式有效纠正患者的低氧状况，将有效改善患者的通气状况，避免肺部的损伤以及低氧诱发的其他脏器功能障碍；通过使用干扰素、糖皮质激素、丙种球蛋白、连花清瘟胶囊、清肺排毒汤等药物以及人工肝、康复者血浆治疗以及血液净化治疗等方式减轻炎症反应从而减轻器官的损伤，将极大地减少患者的并发症，提高重症以及危重症患者的生存率。但目前的临床研究在加大对现有药物治疗效果研究的同时应当更积极地进行新药的研发，并通过研发疫苗等多种措施综合应用，有效地治疗新型冠状病毒感染引起的器官损伤，避免轻症患者向重症以及危重症患者的转化，有效改善患者的预后。