OCTA在糖尿病视网膜病变中的临床应用现状

秦 程，刘晓辉

0引言

糖尿病是由机体内胰岛素分泌缺陷和或生物作用受损引起的以长期慢性高血糖为特征的代谢性疾病[1]。长期慢性高血糖会对患者全身微血管造成不良影响，在眼部对视网膜的微血管影响最明显。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病引起的微血管病变中最常见的疾病，也是我国40岁以下人群最常见的致盲眼病[2-3]。糖尿病视网膜病变常见的病理改变是微血管瘤和棉绒斑[4]，微血管瘤是DR严重程度分级评估指标之一。DR早期的另一个重要特征是视网膜毛细血管会出现无灌注区，随着DR病情加重视网膜缺血缺氧也会加重，无灌注区面积也会逐渐增大，进一步发展则会出现新生血管，进展为增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等是PDR的主要临床表现，对视力危害极大，如不及时治疗有失明、眼球萎缩的风险。因此，对于非增殖型糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)无论是检查还是治疗都至关重要。以往诊断DR的金标准是荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)，但是因其操作有创、容易发生不良反应等副作用，在临床应用中有一定的局限性。OCTA是近年来发展最快速的眼底血管成像技术，优点是无创无副作用、快速清晰成像，它不仅可以分层显示视网膜脉络膜血管网信息，而且能定量分析黄斑区血流变化情况[5-8]，还能为视网膜、黄斑区及视盘提供高分辨、分层分析的三维图像，并且首次实现在活体上对视盘、黄斑区的血流分析达到组织解剖水平。目前OCTA较多应用于观察DR患者的视网膜微血管瘤、视网膜毛细血管无灌注、视网膜毛细血管密度、黄斑中心凹无血管区面积、新生血管等方面。OCTA为监测糖尿病眼底血管网及血流变化情况提供了早期的客观判断的依据，可在一定程度上为DR患者是否需要激光治疗提供参考，也可定量跟踪激光治疗的疗效，在临床应用中发挥着举足轻重的作用。本文就OCTA在DR的临床应用现状进行简要综述。

1 OCTA基本工作原理及优缺点

OCTA也称为SSAD-OCT，基本工作原理主要利用分频增幅去相干血管成像技术(split-spectrum amplitude decorrelation angiographyalgorithm)对同一部位进行重复快速扫描探测运动粒子的运动(主要是红细胞的运动)，分析处理扫描的全部信息(包括反射信号及其变化情况)，同时兼顾强度与方向，视网膜血流中运动的红细胞反映了反射信号的变化情况，除血流外其他组织是保持静止的[9]。此外，在一定范围内，OCTA反射信号与血流速度呈线性关系，信号越高代表血流速度越快[10]。影响血流成像质量的因素有血液流动、眼球运动和组织的布朗运动等，但是经过处理后的OCT信号增强了血流的信号，SSADA通过创新也减少了因眼球轴向运动和组织运动产生的噪点，提高了OCTA的成像质量。

OCTA作为最新快速发展的血管造影技术，与FFA比较有优点也有缺点。其优点有：(1)OCTA无需静脉注射造影剂，检查方便快捷；(2)OCTA能在视网膜毛细血管网层面上清晰成像(尤其是对黄斑区及视盘微循环)[11]，因此眼底血管成像分辨率高；(3)OCTA通过对视网膜血管的三维成像、分层成像，以及通过体绘制OCTA得到血管的三维模型，可以准确定位血管位置和深度，也可以分别提取到视网膜浅层、视网膜深层、外层视网膜、脉络膜毛细血管层、深部脉络膜的血管图像；(4)通过量化血管参数，如视网膜血管丛血流速度[10]和病灶面积[6]，可以利用OCTA客观分析和观察视网膜血管异常情况。OCTA的缺点有：(1)OCTA扫描范围相对较小，主要用于眼底后极部视网膜的观察；(2)OCTA易受运动伪影影响，出现分割误差，所以需要患者固视和配合良好；(3)OCTA不能观察评估视网膜血管渗漏情况，无法提供血-视网膜屏障完整性信息[6]；(4)OCTA存在投射伪影，对脉络膜循环横截面血管成像的准确性有影响，因为浅层血管的伪影可以投射到深层或高反射层面。

2正常人视网膜脉络膜微血管结构OCTA分析

在OCTA中，正常眼底血管成像分为内层视网膜(分为浅层毛细血管层和深层毛细血管层)、外层视网膜及脉络膜血管丛，内层视网膜血管网位于神经节细胞层，外层视网膜血管网位于内核层[12]，已有学者通过OCTA观察进一步证实了视网膜有浅层和深层两套相对独立的血管网，并且二者之间有垂直血管相互沟通[13]。玻璃体及外层视网膜为无血管区，脉络膜循环位于Bruch膜之下，OCTA的en-face扫描中不同血管床用不同颜色标记，因此可单独观察分析视网膜循环和脉络膜循环[14]。正常情况下脉络膜毛细血管血流均匀致密，但是当视网膜色素上皮层(retinal pigment epidermis，RPE)发生病变时，大血管中无相干干涉现象，致使脉络膜毛细血管层的血流信号强弱不均，脉络膜深层的大血管血流信号会减弱甚至消失，因此部分甚至整个脉络膜的大血管在en face OCTA以及结构OCTA上显示为暗区[15]。

3 OCTA在DR中临床应用

近年来，OCTA已成为一种新的分析和评价视网膜脉络膜疾病的无创性检测工具，在临床实践中得到越来越广泛的应用。目前，OCTA在DR中的应用主要集中在通过分析视网膜微血管瘤、黄斑区微循环、视网膜新生血管等评估糖尿病视网膜病变程度及其治疗疗效，而视网膜微循环方面研究主要集中在视网膜毛细血管无灌注、视网膜毛细血管血流密度、黄斑中心凹无血管区等方面，通过这些研究，不仅可以阐明DR的多种临床特征，而且也可以在一定程度上指导糖尿病视网膜病变的治疗，为DR患者是否需要激光治疗提供参考，也可定量跟踪激光治疗的疗效，还可定量评估抗VEGF治疗效果，在临床应用中有重要作用。

3.1视网膜微血管瘤微血管瘤是DR早期的微血管改变，其形成的重要原因是早期周细胞的丢失和内皮细胞的增殖[4]，组织病理学证实微血管瘤是局部毛细血管扩张形成的，形态为囊状、梭形、局部膨胀形，在OCTA上的表现与组织病理学类似。Matsunaga等[5]运用OCTA和FFA检查DR患者，发现视网膜微血管瘤(microaneurysms，MA)或仅见于FFA，或仅见于OCTA，或两者中都存在。2015年Ishibazawa等[16]研究发现OCTA不仅能显示视网膜浅层及深层毛细血管，也能清楚显示DR的微血管瘤，这些微血管瘤起源于表层和/或深层毛细血管丛，局部扩张为囊状或梭状。目前，OCTA已经用于定量跟踪玻璃体腔内注射抗新生血管因子[17]和激光光凝的效果。有学者通过研究发现抗血管内皮生长因子类药物[18]，如雷珠单抗玻璃体腔注射可以逆转NPDR的微血管瘤。Lee等[19]利用OCTA观察发现DR患者接受抗VEGF治疗后微血管瘤数量比治疗前减少。近期有研究报道高反射MA更容易引起糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)的发生，MA数量越多，疾病的进展风险越高、速度越快[20]，这一发现具有重要临床意义，充分说明临床上早期诊治MA的重要性。利用OCTA观察DR患者MA特征，可以更好地评估患者视力预后以及疗效。

3.2黄斑区微循环DR患者因缺血缺氧可出现视网膜毛细血管闭塞进而形成无灌注区，且随着DR病变程度加重无灌注区面积也会逐渐增大，视网膜大面积无灌注区可导致视网膜微循环障碍和视功能障碍。OCTA能清晰地显示DR黄斑区视网膜微循环的改变情况，主要表现为不同程度的浅层和深层毛细血管变形、破坏甚至消失，无灌注区的形成，黄斑中心凹无血管区面积(foveal avascular zone，FAZ)扩大等。李慧等[21]按照实验分组利用OCTA检测黄斑区血流密度(macular vascular density，MVD)、FAZ，发现正常对照组、无DR组和DR组MVD依次减少，FAZ面积则依次增大。Hwang等[22]研究报道，OCTA检查可以定量评价DR患者黄斑区微循环的变化，结果显示，与正常对照组比较，DR患者的黄斑旁中心凹和中心凹周围的血管密度依次减少，无血管区总面积和中心凹无血管区分别扩大。郑丹等[23]利用OCTA研究发现糖尿病患者早期黄斑区视网膜微循环障碍，且随着病情的进展而改变。姚牧笛等[24]发现黄斑区血管密度及FAZ面积、周长、FD-300与糖尿病视网膜病变的病情发展密切相关。Kim等[25]通过OCTA测量DR患者与对照组MVD值比较发现，DR患者表层视网膜和深层视网膜MVD均减少，且随着病情加重，MVD减少更加明显，说明MVD的量化可评估黄斑区毛细血管的损失程度，OCTA可定量评估DR患者黄斑区视网膜微循环的变化情况。Hasegawa等[4]发现OCTA能够有效地分辨出黄斑囊样水肿和微动脉瘤，黄斑囊样水肿在OCTA上显示为不沿毛细血管分布、边界光滑的无血流区，而微动脉瘤则主要存在于深层，不伴随水肿发生。

视网膜疾病与脉络膜血液循环密切相关，因外层视网膜的血液供应来源于脉络膜毛细血管层[26]。Dodo等[27]研究发现DR患者中内层脉络膜血流无灌注面积较无DR患者大，并且DR患者血液中VEGF的表达也增加。我国学者研究发现[28]，DR患者脉络膜毛细血管层黄斑区血流密度较正常人降低，脉络膜血液循环的下降与DME关系密切。也有国内学者研究发现[23]对于糖尿病患者即使早期未发生DR，脉络膜毛细血管层黄斑区血流密度也会降低，说明糖尿病可导致脉络膜血液循环受损，脉络膜缺血缺氧又加重了外层视网膜的缺血，进而导致黄斑血流密度下降、无灌注区面积扩大[29-31]。

综上所述，OCTA可以定量评估视网膜脉络膜黄斑区血流变化及黄斑缺血情况，为监测早期糖尿病患者黄斑区的微循环改变提供客观依据，同时也可应用量化OCTA检查作为一种无创监测手段监测DR发展过程，在一定程度上为DR患者是否需要激光治疗给予提示，以及评估激光治疗疗效提供参考，也为更进一步研究糖尿病脉络膜病变提供有用依据。

3.3视网膜新生血管正常生理情况下，血液中各种血管生成促进因子和血管生成抑制因子的表达处于平衡状态，病理情况下，这种平衡被破坏、视网膜缺血缺氧就会导致新生血管的形成[32]。DR患眼视网膜新生血管在OCTA图像上表现为浅层和深层不规则异常血管网状结构[33]，多数视网膜新生血管与毛细血管无灌注区及视网膜内微血管异常临近。2016年De Carlo等[34]利用OCTA观察PDR新生血管发现：在后极部有新生血管形成的13眼中，有11眼视网膜新生血管与视网膜毛细血管无灌注区毗邻，6眼与视网膜内微血管异常临近。已有学者[14]研究发现OCTA可清晰显示DR患者早期视网膜新生血管的形态及轮廓，且能对新生血管血流面积及视网膜无灌注区进行量化分析，通过对新生血管在视网膜内界膜(optic nerve head，ONH)的面积和血流指数的测量，进一步定量评估视网膜新生血管的活性及其发展程度。Choi等研究发现SS-OCTA可以很好地用于DR的随访观察，因其可以识别视网膜新生血管的形态，甚至是新生血管的形成起源[35]。Savastano等[36]发现OCTA可以更好地发现视盘新生血管(neovascularization of the optic disc，NVD)，更清晰地显示NVD的形态、位置、数量和大小，并将其可视化。OCTA能清晰显示视网膜新生血管内血流信号的变化，能准确描述视网膜新生血管的特征，目前比较广泛应用于玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗新生血管的疗效评估。利用OCTA追踪观察DR新生血管的形成，为今后研究DR病因学提供了新的途径。

4展望

OCTA是近年来飞速发展的一项新型无创、快速便捷的检查工具，可定量检测视网膜脉络膜血管形态和血流改变情况，在眼科领域广泛应用于临床。OCTA较多应用于观察糖尿病患者视网膜黄斑区血流变化情况，也应用于视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿抗VEGF治疗的疗效观察、视网膜脱离复位前后黄斑区血流变化、开角型青光眼视盘血流变化情况等，应用前景非常广。多项研究表明，OCTA在观察DR患者黄斑区微循环改变中具有图像清晰、鉴别准确、获得数据丰富等突出优势，并且有利于提高NPDR检出率和及早治疗，FAZ面积、黄斑区血流密度、血管密度等作为观察病变的敏感指标可定量分析。但是因为OCTA成像范围相对较小、不能动态显示血管渗漏、容易产生伪影等缺点，在DR的临床应用中不能完全取代FFA，只能是部分取代FFA或是对FFA检查的补充。DR的评价是基于全视网膜的，需要对整个眼底全方位全面的观察分析。目前有些商业化OCTA扫描范围可以扩大到6mm×6mm，通过不同部位扫描然后组合图片可以增加观察范围，甚至一些配合固视好的患者通过转动眼球可以扫描到血管弓以外的部分视网膜图像，但是对于周边视网膜血管异常仍无法观察[37]，这是目前OCTA在DR临床应用中无法逾越的鸿沟。因此，需要我们在临床工作中，对DR患者制定个性化诊疗方案，根据具体病情选择合适的检查设备、制定合理的治疗方案。未来需要OCTA技术的不断创新进步，期待在不久的将来OCTA会给眼科疾病的诊治和随访带来巨大的变革。