早期周围型肺癌非外科治疗的现状及临床评价

孙家兴 王琨 胡海燕 赵珮 李强

1同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科,上海200120；2青岛大学附属医院乳腺中心266071

肺癌大致可以分为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌两大类,其中NSCLC 约占80%～85%。根据发生部位,肺癌的传统影像学分型分为中央型、周围型和特定部位肺癌。中央型肺癌发生在主支气管及叶、段支气管近端；周围型肺癌发生在段支气管远端；特定部位的肺癌如肺上沟癌。肺癌的发病率和病死率居全世界癌症的第一位。2018年全球癌症统计表明,约有210万新发肺癌病例和180 万死亡病例,占癌症死亡人数的18.4%[1]。2015年我国新发肺癌病例73.33万 (男50.93万,女22.40万),占恶性肿瘤新发病例的17.09% (男20.27%,女12.59%)。同期,我国肺癌死亡人数为61.02万 (男43.24万,女17.78万),占恶性肿瘤死因的21.68%(男23.89%,女17.70%)[2]。肺癌患者的预后很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的TNM 分期,不同临床分期的患者预后具有显著差异。根据美国癌症联合会第7版肿瘤分期手册2010年报道的结果,对于NSCLC,Ⅰ期患者5 年生存率约为70%,其中,ⅠA 期患者5 年生存率超过80%,中位生存期接近10 年；Ⅱ期患者5 年生存率约40%；Ⅲ期患者5年生存率降至15%左右；而Ⅳ期患者的5年生存率仅为不到5%,中位生存期只有7个月[2]。我国报道2000-2009 年几项较大规模的统计结果显示,我国NSCLC患者中,Ⅰ期5年生存率约为70%,Ⅱ期约50%,Ⅲ期约15%,Ⅳ期为5%左右[2]。尽管肺癌总体上预后较差,但早期NSCLC 通常具有更好的结果,特别是在可手术切除的患者中[3]。随着人口老龄化的进程和低剂量螺旋CT 进行早癌筛查建议的实施,将会检出更多的肺癌患者。肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即根据患者的一般身体情况、肺癌病理类型和分子分型、累及器官和进展情况综合应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段,以期达到延长患者的生存时间、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量的目的。手术是目前早期NSCLC 患者的首选治疗方法[4]。然而,外科手术的实施,前提条件是患者具备足够的心肺功能支持,最大限度的减少术后并发症。随着人口老龄化进程,合并心绞痛、心功能不全、心肌梗死、COPD、肺气肿、肺大泡患者逐年增多,由于患者心肺功能储备差而限制了外科手术的实施。因此需要探索更为理想的非外科手术方法,这些方法必须具备对心肺功能影响小、更微创、更容易实施、可重复性以及降低医疗费用等优势。目前对于医学上“无法手术”患者的主要治疗方法,多家医学会指南推荐立体定向放射治疗 (stereotactic body radiotherapy,SBRT)并制定了多种放射治疗剂量及方案[5]。然而,许多患者由于有放射治疗史或肿瘤毗邻重要脏器而不能进行SBRT。经皮肺穿刺射频消融 (radiofrequency ablation,RFA)、冷冻、微波疗法已经成为SBRT 的替代疗法,但它们都侵犯了胸膜,有较高的气胸及出血等并发症,且该方法对于心脏大血管旁、膈肌旁及离体表较远的病灶风险较高,限制了该技术的推广。由于支气管镜腔内超声技术、虚拟支气管镜导航和电磁导航技术及人工智能气管镜机器人的发展,支气管镜下肿瘤消融正在成为一种可能的候选方案,且支气管镜检查及治疗可以成为一种 “一站式服务”,在这里肺癌患者可以被诊断、分期并在同一程序中完成治疗。目前基于人和动物支气管镜下治疗早期周围型肺癌的技术包括：RFA、微波消融 (microwave ablation,MWA)、冷冻治疗、光动力疗法 (photodynamic therapy,PDT)、近距离放射治疗、热蒸汽消融和激光间质热疗等。另外,随着肿瘤免疫学的发展,伴随着冷、热消融术后坏死肿瘤碎片可以作为原位抗原诱导自体抗肿瘤免疫反应机制的发现,激发了人们对周围型肺癌非手术治疗领域进一步研究的热情。本文就目前NSCLC 外科治疗现状及早期周围型肺癌非外科治疗的方法综述如下。

1 外科治疗

肺癌的外科治疗始于1933年Graham 的第一次成功的支气管肺癌全肺切除术,在接下来的20多年中,肺切除术成为肺癌的标准手术方式[6]。1938 年Koletsky 等[7]通过100例肺癌尸检报告证实沿支气管树的区域淋巴结很容易被肺癌累及。基于这些发现,Cahan等[8]将肺门和纵隔淋巴结清扫的全肺切除术定义为根治性全肺切除术,将无淋巴结清扫的全肺切除术定义为单纯全肺切除术,并报道了根治性全肺切除术治疗肺癌的优越性。Cahan[9]随后在1960年发表的一篇论文中将肺叶切除加引流区域纵隔淋巴结清扫术定义为根治性肺叶切除术,这一关键报道成为肺癌手术史上的一个里程碑,根治性肺叶切除术一直是标准手术方式。同时,如Jensk等[10]1973年所报道,为良性肺疾病设计的肺叶节段性切除被引入肺癌手术。肺癌手术根据创伤和切口的大小可以分为：常规开胸手术、小切口开胸手术和胸腔镜微创手术等；根据切除的范围又可分为：楔形切除术 (局部切除术)、肺叶切除术、复合肺叶切除术(包含肿瘤的1个以上的肺叶切除)、全肺切除和袖状切除以及切除肿瘤受侵器官组织的肺癌扩大切除手术。肺叶切除和系统性淋巴结清扫是肺癌完全切除的标准手术。电视胸腔镜手术是近20 年来胸外科手术最大的进步和发展之一,正如美国国立综合癌症网络指南所指出的,胸腔镜手术作为肺癌外科备选术式的前提是在不影响肿瘤切除完全性的同时保证手术的安全性[2]。单从肺癌角度考虑,肺癌外科手术的绝对适应证是 [TNM 分期 (p TNM 分期UICC第8版)]T1～3、N0～1、M0期的病变[2]；肺癌的相对适应证也即目前为多数人接受的手术指征是部分T4、N0～1、M0 期的病变[4]。目前肺叶切除术仍然是早期NSCLC患者的标准治疗,根据不同文献报道,5年生存率从Ⅰ期的84%到ⅢA 期的39%不等,如果微小浸润腺癌完整切除,5年总体生存率为100%。并发症方面,肺癌手术后的并发症约8%～35%,最常见是呼吸系统并发症和心血管系统并发症,如感染、肺不张、胸腔积液、慢性心功能不全等,而肺切除手术较独特的并发症包括术后肺断面漏气、支气管胸膜瘘等[2]。在住院天数及经济花费方面,共纳入2012-2016年肺癌手术患者3 102例荟萃分析,5年间肺癌手术患者平均住院日从13.25 d缩短至10.25 d,降低23%,住院费用从54 199元上升至75 619元,上涨40%。住院费用主要以材料费、药费为主,约占总住院费用的75%[11]。因此,在保证手术效果的前提下,缩短平均住院日、减少医疗费用也是临床医师须考虑的问题。

2 SBRT

SBRT 是瑞典神经外科医师Lars Leksell基于颅内立体定向手术技术在20世纪50年代提出的[12]。20世纪80年代,基于线性加速器的立体定向手术技术平台被开发和使用,由瑞典和日本科学家首次报道体定向放疗在颅外的安全性和可行性[13]。在此基础上德国小组开始研究SBRT 在无法手术的肺和肝脏肿瘤中的作用,2000年以后,这一技术得到迅速推广[14]。SBRT 综合多种技术手段来实现这种精准的放疗模式,尤其是对于那些受呼吸运动影响的肺内小病变效果明显,这些技术包括：四维CT (三维CT 的基础上联合动态时间维度扫描来精确实时监测肿瘤动度)、多野适形、调强光束、弧形照射、容积图像引导等放疗技术,这种治疗模式需要尽可能缩小照射的边界,既提高了局部治疗的精确性,又可以减少对正常脏器的损伤,达到精准治疗[15]。目前SBRT 已经成为医学上 “无法手术”的NSCLC患者和拒绝手术切除的患者的标准治疗[5,14]。国际上多学科指南 (欧洲肿瘤内科学会,美国国立综合癌症网络)支持SBRT 优于常规分割放射治疗,认为SBRT 优于其他消融方法[16]。对于Ⅰ～ⅡA 期 (T1a～T2b、N0、M0)NSCLC患者拒绝肺叶切除术或存在手术禁忌证,英国国家卫生和保健研究所2019 指南建议提供SBRT 治疗[4]。Deng等[17]于2016年发表的一项荟萃分析,比较了SBRT、肺叶下切除术和肺叶切除术的结果,SBRT 和肺叶切除术在3年肿瘤局部控制方面没有差异,然而,肺叶切除术3年总生存期 (overall survival,OS)优于SBRT,这可能与3组患者年龄、合并症等基础身体状况差异有关,而不能完全否定SBRT 疗效。Abel等[14]研究回顾性数据显示,SBRT 术后3年总生存率为43%～95%,3 年局部区域控制率高达98%,因此SBRT 可以作为一种 “无法手术”患者周围型肺癌的有效和安全措施。并发症方面,SBRT一般耐受性良好,主要不良反应为放射性肺炎,总发生率为10%～30%,主要与高放射剂量相关,大多集中在放疗后3～6个月,另外放射性食管炎、胸痛、咳血、疲劳、肋骨骨折、胸膜炎、心脏不良事件等并发症发生率低[18]。

3 RFA

RFA 技术治疗恶性肿瘤是90 年代初兴起的一项新技术。射频发生器产生近400～500 k Hz的高频电流通过消融电极插入肿瘤,组织中的导电离子和极化分子在射频交变电流作用下快速反复振荡。但由于各种导电离子的体积、质量以及所带有的电荷量不同,它们的振动速度也就不同,因此会剧烈摩擦,产生大量热量。由于消融电极周围的电流密度极高,因此电极周围就会形成一个局部高温区,当温度达到60 ℃以上时,组织中的蛋白质会变性,肿瘤细胞不可逆转性坏死。同时,在凝固坏死区外,还有43～60℃的热疗区,在此区域内的肿瘤细胞被杀灭,凝固性坏死和组织的碳化会增加组织阻抗,减少电流流动,从而保护周围正常肺组织。由于肺是含气组织,因此在RFA 过程中,肺组织电阻高、热传导能力差,因此合理的穿刺点及足够的热量决定消融体积。同时热消融技术仅限于肿瘤局部控制,因此对有任何区域淋巴结转移的病例不适用。随着免疫治疗在不同肿瘤治疗中的深入研究,发现热消融技术能激活机体免疫反应,热消融过程中肿瘤细胞坏死片段抗原的大量释放,导致免疫细胞的聚集、分化和激活,这些免疫细胞包括T 细胞、B细胞、抗原提呈细胞和自然杀伤细胞。抗原提呈细胞可以摄取肿瘤抗原并将其呈递给原始T细胞,从而导致肿瘤特异性T 细胞和B 细胞的克隆性增殖,肿瘤抗原特异性T 细胞和B细胞以及天然免疫细胞的激活有助于清除和抑制消融部位和远处肿瘤细胞[19]。虽然热消融技术已经在多种肿瘤治疗中发现免疫细胞的激活,但是目前没有检测到其与临床结果的相关性。因此未来的研究需要更大的样本量,以确定热消融后抗肿瘤免疫反应是否与NSCLC 患者的临床结果相关,探索肿瘤治疗中热消融和免疫治疗的组合方法,获得协同效应的新方法。

3.1 经支气管镜RFA Tsushima等[20]发表了最早的关于支气管镜RFA 的动物的安全性和可行性研究。比较了2种不同的RFA 导管对正常绵羊肺的消融作用。非冷却的RFA 导管导致明显的支气管出血,以及由于导管尖端过热引起周围坏死组织结痂而导致阻抗增加。随后研究人员测试了一种内部循环冷却的导管,发现30 W 的功率输出和30～40 ml/min的水流速实现了肺组织凝固性坏死的最大量,同时没有引起并发症。Tanabe等[21]设计了一个经支气管镜肺癌RFA 研究。10例T1N0 M0 NSCLC患者使用3种不同的内冷导管接受了周围型肺癌的支气管镜RFA,支气管镜介入术后无并发症发生。他们随后接受了先前计划的手术切除,并对消融区域进行了组织学检查。具有最大活动尖端 (10 mm)和最长消融时间 (50 s)的导管产生的消融面积最大,凝固性坏死良好。然而,一些存活的肿瘤细胞仍然留在消融区域的外围。在后期的研究中,Koizumi等[22]将这些先前的发现应用于T1～2N0 M0 NSCLC 患者,这些患者在医学上无法手术或拒绝手术。20例患者接受了23个病灶的28次RFA 治疗术,未发现严重不良事件,中位随访时间为46个月。总体而言,19/23 (82.6%)的病灶在初次随访时变小或保持稳定。在进一步的随访中,有12个病灶出现局部进展,其中5例接受了重复RFA,3例接受了SBRT,1例接受了化疗。中位无进展间期为35个月 (95%CI：22 ～45 个 月),5 年 生 存 率 为61.5%(95%CI：36～87个月)。Xie等[23]在经支气管镜电磁导航引导下对3例周围型肺癌实施了RFA,术后无并发症出现,随访1年,2例患者局部无复发及转移,1例患者6个月出现局部转移。截至目前为止,经支气管镜肿瘤消融有良好的安全性,但临床应用方面有很大的局限性,由于目前的10 mm 消融导管热半径有限,30 mm 或更小的肿瘤是适合治疗的。鉴于目前外周导航技术的局限性,以及将导管集中放置到偏心性病变中的能力有限,经支气管镜RFA仍然适用于胸部薄层CT 上具有支气管征象的病变。而且目前尚无支气管镜RFA 及其他腔内治疗效果及安全性的对比的多中心研究。

3.2 经皮RFA 除手术和SBRT 治疗外,目前美国胸科医师学会指南将经皮穿刺消融作为Ⅰ期NSCLC 患者的一种治疗方案[24]。热消融技术仅限于肿瘤局部控制,因此对有任何区域淋巴结转移的病例不适用。来自美国外科医师学院肿瘤组的前瞻性试验Z4033的结果显示[25],经皮RFA术后1年的OS为86.3%,2年的OS为69.8%。在同一研究中,肿瘤＜20 mm 且一般状态评分为0分或1分的患者在2 年时分别获得了83%和78%的存活率。鉴于这些结果,美国胸科医师学会在最近对＜30 mm 肿瘤的推荐中包括了RFA。和外科手术切除不同,消融区域将留在肺内,因此需要仔细的长期随访[24]。有研究显示,CT 显示病灶周围至少有5 mm 边缘的磨玻璃显影区是有效RFA 的预测。并发症方面,气胸是最常见的并发症,10%～50%气胸患者需要胸腔闭式引流[26]。延迟性气胸很少见,通常是支气管胸膜瘘发生的征兆。同时,采用多极RFA 也增加了肺部并发症的风险。Kashima 等[27]研究在接受1 000次RFA 治疗的420例患者中每次RFA 治疗后的并发症包括：无菌性胸膜炎 (2.3%)、肺炎 (1.8%)、肺脓肿 (1.6%)、需要胸膜粘连术的气胸 (1.6%)、支气管胸膜瘘 (0.4%)。其中出现这些并发症的主要危险因素是肺气肿和既往放疗史,因此合适病例的选择和从技术上消融针通过较长路径的肺组织能减少并发症发生。

4 MWA

微波是一种频率为300 MHz～300 GHz、波长为1 mm～1 m范围的高频电磁波,通过插入的MWA 针集中能量,周围产生的电磁场从915～2450 MHz 不等,波长为12.25 cm,使组织中的电解质离子随微波频率高速振荡,电解质 (偶极子)的束缚电荷也随微波频率作相应的位置移动,为克服所在媒质的黏滞性而耗损的微波能量转变为热能,使肿瘤组织中心温度升高,最高温可达100 ℃以上,周边也可达60 ℃以上,从而使肿瘤组织凝固坏死,这种类型的热消融对组织传导的依赖较少,并且可能不会受到限制RFA 的热沉效应的影响,从而产生更均匀的消融区域,破坏肿瘤微血管,使肿瘤细胞变性坏死,减少机体的肿瘤负荷,同时刺激机体免疫系统,提高机体免疫功能,起到抑制肿瘤细胞复发、扩散的作用,因此已经被用于经皮治疗各种器官的肿瘤。与RFA 一样,MWA 仅限于肿瘤局部控制,因此对有任何区域淋巴结转移的病例同样不适用。

4.1 经支气管镜MWA MWA 已经被用于经皮治疗各种器官的肿瘤,包括肺癌,但目前还没有用于支气管镜下这种技术的人体数据。唯一对支气管镜MWA 的报道描述了微波天线在动物实验中应用,微波天线经支气管镜引导到猪的肺实质中,使用不同功率和时间消融,然后切除消融区域并进行病理检查,发现消融区域与时间及功率成正比。12例消融中有3 例发生气胸。鉴于MWA 在理论上的优势,包括我国在内的美国、欧洲3家机构正在进行周围型肺癌的经气管镜RFA 和MWA 的前瞻性比较研究[28]。

4.2 经皮MWA 目前尚无采用CT 引导下经皮MWA 治疗早期周围型NSCLC 的多中心研究。Yang 等[29]在研究MWA 治疗的47例Ⅰ期医学上无法手术的NSCLC患者中,复发的中位时间为45.5个月,MWA 术后1、3、5 年局部控制率分别为96%、64%和48%,MWA 术后1、2、3和5年的总生存率分别为89%、63%、43%和16%,中位生存期和OS中位数分别为47.4个月和33.8个月。≤35 mm与＞35 mm 的肿瘤相比有更好的生存率。MWA 术后并发症包括气胸 (63.8%)、咯血 (31.9%)、胸腔积液(34%)、肺部感染 (14.9%)和支气管胸膜瘘 (2.1%),局部对照与RFA 系列相似。这个单中心研究显示CT 引导下经皮MWA 治疗早期不能手术的外周NSCLC 患者是安全有效的,但需要更大规模多中心临床研究证实[29]。

5 PDT

PDT 涉及使用光敏剂,然后用特定波长的光激活药物达到对肿瘤的杀伤作用。目前最常用的是卟啉钠,它通过静脉给药,在全身分布需要48 h。药物集中在肿瘤组织中,但也被正常组织摄取。在间隔期内,正常细胞中积累的药物水平下降,但由于选择性保留而在肿瘤中保持较高水平。先常规行支气管镜检查,然后通过630 nm 红光激活,产生光化学效应 (而不是热效应),细胞内的卟啉钠吸收光,产生导致凋亡的超氧阴离子和羟基自由基,而后微血管闭塞引起的缺血性坏死加重,血管闭塞是由释放血栓素A2 触发的[30]。也有人认为这一过程会触发机体长时间的免疫反应,从而起到抑制肿瘤复发的作用[31]。目前经支气管镜肺癌PDT 治疗主要应用于支气管镜可视的腔内病变,随着超声支气管镜及电磁导航技术的发展,对周围型肺癌的PTD治疗有了极大的探索前景。PDT 的主要并发症是使用光敏化学物质后患者的光敏性,患者术后可出现皮肤、黏膜光过敏,因此患者应在注射后至少30 d内避免皮肤和眼睛暴露在阳光直射或明亮的室内光线下。其它咳嗽、咳血、胸闷憋气等呼吸道症状,主要因为PDT 作用于中央型肺癌后,肿瘤组织坏死物脱落所致,因此需要重复支气管镜检查进行清创[30]。Chen和Lee[32]在综合手术室中经电磁导航支气管镜定位的PDT 消融周围型肺癌,取得了很好的效果,肿瘤平均大小为21.3 mm,3 例患者成功消融了靶肺结节。无重大手术相关并发症发生,1 例患者术后1 个月出现皮肤过敏,随访CT 显示所有患者肿瘤明显缩小。

6 冷冻治疗

冷冻治疗是使用强烈的低温对活组织的局部破坏、细胞死亡而进行的治疗。与RFA 和MWA 热消融原理不同,冷冻治疗是通过低温消融达到杀灭肿瘤细胞的效果,并一定程度上激发机体抗肿瘤免疫反应。目前应用于冷冻消融的装置主要是氩氦刀冷冻系统,将冷冻探针插入肿瘤组织中,氩气从流体变成气体过程中能使温度迅速下降到150 ℃,能使探针直径2～3 cm 的区域冷冻凝固,然后通过氦气能使周围温度升高到40 ℃左右,冷冻和解冻周期交替进行。低温以及冷冻组织的循环血量的降低引起缺氧,低温破坏了血管内皮细胞及细胞间的连接引起的微循环血栓形成,冷冻使肿瘤细胞坏死后产生免疫调节以及细胞内线粒体破坏产生的诱导凋亡等是氩氦刀冷冻治疗的基本原理。实际操作中,根据靶区的大小和位置来确定探针的直径和数量,以及冷冻和解冻周期数[33]。另外,由于冷冻治疗与热治疗的方法在肿瘤破坏模式上有所不同,研究显示冷冻消融比RFA 或MWA 诱导相对更强烈的消融后免疫反应[17]。基于热疗的方法引起蛋白质变性,从而减少完整抗原和肿瘤物质释放到血液循环中的比例。因此,与热治疗相比,冷冻消融的肿瘤抗原负荷更大。另一方面,冷冻在破坏质膜的同时保持完整的细胞质细胞器,因此,大多数释放的抗原都是完整的和非变性的。一些动物研究表明,对于免疫刺激,冷冻疗法比基于热消融更好[17]。当然我们应该考虑到肿瘤免疫反应的机制是复杂的,可能受到冷冻速率、总冷冻时间和冻融循环次数的影响,高效冻融导致肿瘤特异性T 细胞数量显着增加,低效冻融导致调节性T细胞增加。因此,通过冷热消融和免疫治疗的联合治疗可能获得更理想疗效,值得进一步研究。

6.1 经皮冷冻消融治疗 (percutaneous cryoablation therapy,PCT) PCT 与经皮RFA 类似,主要是在CT 引导下将冷冻探针插入肿瘤组织,通过氩氦刀冷冻系统进行消融。PCT 治疗早期周围型肺癌的临床报道少,但疗效满意。Yamauchi等[34]研究了22例Ⅰ期NSCLC 患者共34个肿瘤25次PCT 治疗的临床结果,观察期12～68个月,1例肿瘤局部进展 (3%)。局部肿瘤无进展间隔 (69±2)个月。1例在68个月时死于肺癌进展。2例患者分别在12个月和18个月时死于特发性肺纤维化的急性加重,这些肺纤维化被认为与冷冻消融没有直接关系。总的2年和3年生存率分别为88%和88%,中位OS为68个月,无病生存期(46±6)个月。并发症为气胸7 次 (28%,1 次需要胸腔闭式引流),胸腔积液8 次 (31%),无并发症相关死亡。国内PCT 主要为晚期肺癌的冷冻消融疗效及安全性报道,目前尚无单纯早期周围型肺癌冷冻消融研究。牛立志等[33]报道的CT 引导靶向经皮冷冻治疗的816例肺癌患者,1年总生存率和2年总生存率分别为80.0%和63.7%,中位生存期21.4个月。其中Ⅰ～Ⅳ期和转移性肺癌患者的1年生存率分别为100.0%、92.6%、81.79%、57.3%和47.1%,2 年生存率分别为100.0%、83.6%、80.8%、55.2%和33.0%。并发症主要为咳血、气胸、血气胸、支气管胸膜瘘、肺部感染、支气管哮喘发作、心律失常及低血压,其中1例因血气胸死亡,2例肺部感染死亡。基于以上研究,CT 引导的经皮冷冻消融治疗肺癌是安全、有效的疗法,对早期肺癌疗效明显、确切,同时为中晚期肺癌提供了有效的治疗选择,关于早期周围型肺癌PCT 治疗有待于进一步的多中心研究。

6.2 经支气管镜冷冻消融治疗 虽然接受经皮冷冻消融术的肺癌患者的无病生存是令人鼓舞的,但穿透胸膜引起的高并发症发生率限制了临床应用,因此支气管镜冷冻消融治疗周围型肺癌潜力巨大。通过支气管腔内超声或电磁导航技术确认肿瘤位置后,将小型冷冻探针插入肿瘤组织进行冷冻复温消融。目前该技术的主要难度是冷冻探头插入肿瘤实体组织的深度及位置,由于缺乏支气管镜、超声支气管镜、电磁导航及螺旋CT 等全套设备齐全的多功能复合手术室限制,难以实时监控消融区域及效果,因此需要进一步探索新的术式及仪器设备。

7 支气管镜机器人

随着导航技术、内窥镜技术及机械工程力学技术的进步,支气管镜机器人问世。支气管镜机器人通过导航引导及智能运动进入了人体肺的外围,新一代的MonarchTM系统由机器人推动的外鞘和内部伸缩式内窥镜组成,两者均具有4方向转向功能,该系统依靠电磁导航与外部电磁场发生器进行导航,医师使用一个小型的手持控制器来引导机器人显微镜走向目标病变,目前主要应用于肺外周病变活检。Chaddha等[35]一项纳入165例患者的多中心支气管镜机器人肺结节诊断研究,显示诊断阳性率为69%～77%,其中结节的平均最大直径为 (25±15)mm。随着气管镜引导下消融技术的进步,相信未来在支气管镜机器人辅助下治疗早期周围型肺癌成为现实。

8 其他治疗

支气管镜热蒸汽消融主要应用于肺气肿患者肺减容术,即在目标肺减容肺段近端经支气管内输入高温水蒸气,水蒸气经支气管传送到远端肺组织,触发气道和肺实质发生纤维化修复为特征的炎症反应,通过此种纤维化修复牵拉及远端肺组织发生肺不张而达到肺减容的目的。在周围型肺癌研究方面,试图用更高温度的热能完全灌注远端肺实质,因此引起的炎症、肺不张及缺血坏死达到消融肿瘤的目的。我们看到这种技术相对于其他技术的潜在优势是肿瘤不一定需要直接进入,能判断准确肿瘤所在的亚段气道就足够了,因此推测经支气管镜下热蒸汽消融周围型肺癌理论可行。Henne等[36]在健康猪肺上通过该技术做了动物实验,需要330 cal及以上的治疗能量水平才能在75%～88%的消融中实现均匀坏死,但是肺内侧支旁路通气问题削弱了疗效,增加了并发症,需要进一步研究。目前注册的两项临床研究在澳大利亚及意大利两家机构正在进行[28]。

多年来,支气管镜下激光治疗一直是治疗中央性气道狭窄及气道肿瘤病变的主要手段。随着气管镜达到远端病变的能力的提高,肺周围性病变激光治疗正在实验中。通过传输光纤将激光传输到肺外周病灶区域进行消融,然而,在更狭小的气道中精准的消融病灶是困难的,因此在激光传输光纤末端设计了不同形状发射头以达到精准消融的目的,Casal等[37]发表了他们命名为支气管镜激光间质热疗的第一项动物实验研究,同时正在进行一项关于早期NSCLC和转移瘤切除后消融的支气管镜激光间质热疗临床实验正在进行；经支气管镜近距离放射治疗术是一种通过支气管镜引导下肿瘤局部内照射技术,Harris等[38]报道2例周围型肺癌患者肿瘤局部控制理想,由于放疗设备的特殊性及需要多次放疗操作的不便性,报道该技术治疗周围型肺癌较少,目前尚无大规模临床研究结论。

9 总结与展望

随着人口老龄化的进程及肺癌筛查技术的进步,早期周围型肺癌的检出率逐年增加,伴随而来的是早期肺癌中很大一部分患者可能无法行外科手术。因此探索早期周围型肺癌的非手术治疗方法成为焦点。基于目前影像学定位技术及支气管镜导航技术的发展,CT 引导下的经皮消融技术及经支气管镜消融必然成为手术替代治疗方法。目前SBRT 技术治疗早期非手术周围型肺癌为多家共识所推荐,多家单中心正在进行的RFA、MWA 和冷冻消融技术的局部疗效果也获得了良好的结果。另外,目前多个经支气管镜PDT、热蒸汽消融、支气管镜激光间质热疗治疗技术目前多个临床试验正在进行。这些非外科手术技术具有多方面优点,包括对心肺功能及机体基础状况要求低、创伤小、手术时间短、费用低、术后恢复快、并发症发生率低、可重复性好以及对肺内多原发肿瘤有更大优势等。虽然上述技术取得了良好的效果,临床上也证实可行,但都局限于单中心及临床医师经验报道,缺乏技术上的统一性及标准管理流程,今后需要开展大规模、多中心、随机对照研究,来制定指南或专家共识以指导临床应用。随着肿瘤免疫学研究的深入,继发于冷、热消融后机体的抗肿瘤反应会极大促进以上技术的进步。另外,支气管镜机器人的研发成功,联合人工智能导航技术使内镜医师更容易到观察肺外周病灶,未来通过支气管镜机器人治疗早期周围型肺癌前景可期。考虑到将部分癌症视为慢性疾病的观点,未来的策略应该将消融联合药物治疗作为常规治疗手段。经支气管镜治疗早期周围型肺癌的低创伤性、低风险性和可重复性是最大优点,值得进一步研究探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突