扩散峰度成像在肝脏疾病中的应用进展

王均英 史浩

作者单位：1山东第一医科大学第一附属医院影像科，泰安271000；2山东省千佛山医院影像科

扩散峰度成像 （diffusion kurtosis imaging，DKI）是一种量化水分子扩散呈非高斯分布模型的MR成像技术，较传统的扩散加权成像（DWI）能更精确地反映生物组织微观结构的变化[1]，已较广泛地应用于神经系统。由于DKI在腹部的应用缺乏良好的相应设备支持，而且腹部脏器易受呼吸运动、胃肠道及心脏搏动等因素影响，导致其在腹部的应用受到限制。近年来随着腹部MR成像设备参数的不断优化，DKI被逐步应用于腹部尤其是肝脏。本文就DKI的基本原理及其在肝脏的应用进展予以综述。

1 DKI基本原理及参数

1.1 基本原理 常规DWI是基于单指数扩散模型[2]描述水分子的运动状态，即低b值时水分子扩散受限程度与磁场强度呈线性关系，且限定条件是水分子运动呈正态高斯分布。然而生物组织中水分子运动受细胞内部结构（细胞膜、细胞器）及细胞间的相互作用或受异型病变细胞等各种因素影响而导致水分子运动呈杂乱无章的状态，因此DWI对于结构复杂组织中的水分子描述存在一定的误差。DKI可以弥补前述不足，其采用的无量纲峰度系数(K)值可以描述复杂组织中水分子偏离正态分布的程度，因而能更敏感、真实、特异性地反映组织中水分子的各向扩散受限状况，从而准确描述组织的不均质性。

1.2 主要参数及其选择 DKI的主要参数包括平均峰度（mean kurtosis,MK）、径向峰度（radial kurtosis,Kr）、轴向峰度（axial kurtosis，Ka）、平均扩散率（mean diffusion,MD）、 径向扩散率 （radial diffusion，Dr）、轴向扩散率（axial diffusion，Da）和峰度各向异性分数（fractional anisotropy of kurtosis,FAK）[2-4]。 其中，MK代表空间各梯度方向的扩散峰度平均值，是DKI中最有特征性的参数，其大小与组织结构的复杂程度有关，结构越复杂，水分子扩散受限越显著，MK值越大；Kr是扩散峰度在径向水平的平均值，一般扩散受限在径向较显著，因此Kr一般为非零参数；同理，Ka是横向水平扩散峰度的平均值，一般认为横向扩散受限程度小于纵向，故Ka值较Kr值小。MD值是各个方向上扩散系数的平均值，代表水分子在兴趣区（ROI）内的平均扩散系数，它消除了各向异性扩散的影响，反映的是分子整体的扩散水平和扩散阻力，一般认为它与组织内水分子的含量有关，含水量越多MD值越大；Dr、Da分别反映径向、横向水平扩散受限程度。FAK可以评估水分子扩散受限的各向异性情况，它的变化范围从0到1。0代表完全的各向同性，1则代表完全的各向异性。结构越紧密，FAK越大，其影响因素包括介质的黏度、分子间的距离、纤维结构的完整性等。

同DWI序列一样，DKI也需要设置不同的实验参数来获得水分子不同程度的扩散信息，其中最重要的是扩散敏感因子（b）值和扩散敏感梯度场方向。肝脏中b值的选择至今没有统一标准，Jensen等[3]认为至少选取3个b值才能拟合非正态分布模型，但临床方案中选取的b值数量也不宜太多，多b值会延长扫描时间，这对于一些不耐受病人是不适合的，增加了临床应用难度，因此b值最佳数目一般为3~5个。关于b值的范围，王等[5]研究表明，b值越高，对水分子随机扩散运动越敏感，但若设置过高b值则需要更好的硬件设备、更久的采集时间以及更优越的后处理技术支持。腹部扫描本身容易受呼吸、胃肠道蠕动、肠道内容物等各种因素的影响，伪影相应增多，再加上腹部线圈接收信号的性能较差，b值越大信号衰减程度越迅速，影像质量也就越差，因此高b值与高信噪比难以兼容。若b值太低，则导致非高斯分布曲线拟合不良，同时DKI反映水分子非高斯分布扩散受限的能力也将显著减低。参考近年关于肝脏DKI的研究[6]，最大b值一般设置为1 000~2 000 s/mm2比较合适。

设置扩散敏感梯度场方向时，中枢系统一般会采用较多方向的梯度场(15~25个方向)来拟合神经纤维各向异性，而腹部需要3个梯度方向即可[7]。设置过多方向会延长扫描时间，增加临床应用难度。

2 DKI在肝脏的可重复性及可行性研究

Filli等[8]采用 3个梯度方向和 5个 b值（0、150、300、500、800 s/mm2）的 DKI序列对 8 名健康成年人进行全身MRI扫描，结果表明DKI适用于全身检查，并且能精确描述组织扩散信息，反映组织微观结构。谢等[9]研究也证实正常活体肝脏的DKI检查是可行的，左肝的MD值和MK值较右肝大，可能是由于肝左叶距离心脏较近而受心脏搏动及灌注的影响。右肝中层可重复性最好，因此探究肝内慢性代谢性疾病时尽量将ROI及参照对象选取在右肝中层。

3 DKI在肝脏疾病中的应用

3.1 评估肝储备功能 DWI及DKI作为背景功能成像技术在肝MR成像中越来越重要，理论上可以无创评估肝功能。为探究DKI能否取代从实验室测试中获得的肝储备功能结果，东京大学的Yoshimaru等[10]对79例不同程度的肝功能失代偿病人及15名健康志愿者行DKI扫描，将获得的MK与吲哚菁绿15（ICG-R15）、Child-Pugh 分数和白蛋白-胆红素分数（albumin-bilirubin，ALBI）进行相关性分析，结果显示 MK 与 Child-Pugh、ICG-R15、ALBI评分的相关系数分别为ρ=0.399、0.597、0.339，其中与Child-Pugh、ICG-R15相关性相对较高，表明可以用MK来定量评估与Child-Pugh评分和ICG-R15值相关的肝储备功能。Goshima等[11]将MK与Child-Pugh分级进行相关性分析，结果发现不同程度Child-Pugh（A、B、C级）的MK值差异没有统计学意义，提示MK值与Child-Pugh分数不存在相关性，这与Yoshimaru等[10]的观点相左。

3.2 在肝纤维化中的应用

3.2.1 评估肝纤维化程度 肝纤维化是各种慢性肝病进展至肝硬化的必经阶段，随着肝纤维化分级的增高，向肝硬化、肝癌等疾病的演变逐渐增加，肝纤维化的早期治疗可有效控制其发展甚至可以逆转，因此早期准确评估肝纤维化程度对指导临床诊疗具有重要意义。目前已有许多研究在探索肝纤维化与DKI的相关性。盛等[12]采用3个梯度方向及5个b值（b 值=200、500、1 000、1 500、2 000 s/mm2）的 DKI序列对人工饲养致不同程度肝脏纤维化 （S0-S4）的35只小鼠进行评估，结果发现MD值与纤维化程度呈负相关，MK值与肝纤维化分级相关性较差。MD值、MK值及MD联合MK值诊断肝纤维化分级≥3级的受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分别为 0.781、0.672和0.833，表明DKI中 MD对肝纤维化分级具有较大价值，可作为纤维化分级诊断的有效参数。谢等[13]对经病理或活检证实的35例肝纤维化病人进行研究，发现肝纤维化程度与MD值有相关性，而与MK值无相关性。Li等[14]应用DKI对56只实验兔进行评估也表明MD值随纤维化程度加重而降低。MD值下降反映肝纤维化的微观结构改变，细胞外胶原纤维异常增生沉积，汇管区纤维增生及结构改变导致肝窦毛细血管化、肝组织微循环障碍、血供减少等，所以DKI序列特别是MD值可作为肝纤维化评估的可靠方法，且具有较高的临床价值。上述研究均肯定了MD对肝纤维化程度评估的价值，但有些研究则发现MK评估肝纤维化的效能相对较高。苗等[15]对病理证实为不同分期的35例肝纤维化病人行DKI扫描，结果发现MD值在不同分级肝纤维化间差异无统计学意义，而MK值在不同分级肝纤维化间差异有统计学意义，表明MK较MD有更高的评估价值，这与上述研究得到的结论恰恰相反。而Yoshimaru等[16]认为非肝硬化组和肝硬化组之间的MD和MK均存在差异，但MK和MD对不同程度肝硬化的诊断敏感性不同。

3.2.2 评估肝纤维化诊断效能 DKI对评估肝脏纤维化程度具有一定的敏感性，但其相较于DWI是否有更好的诊断效能及附加价值仍存在争议。Yang等[17]应用DKI及DWI序列分别对81例不同程度肝纤维化病人进行扫描获得相应的MK、MD及ADC值，结果发现MK与ADC呈高度负相关，MD与ADC呈中度正相关，MK、MD及ADC与纤维化程度的相关系数分别为 ρ=0.537、-0.491、-0.496，表明 2 种模型均与纤维化程度相关，但相较于传统单指数模型（DWI），峰度模型（DKI）优势不明显。 Yoon 等[18]采用DKI、DWI分析106例病人的肝纤维化（分级F0-F4）程度发现，MK和MD诊断有临床意义的纤维化（≥F2）的AUC（分别为0.75和0.73）均低于体素内不相干运动（IVIM）-DWI参数（D*）的 AUC（0.89）。 表明D*比MK、MD对纤维化的诊断效能更高，认为扩散模型比峰度模型更适合检测肝纤维化。也有研究得出相反的结论，Hu等[19]对DKI、DWI检测人工诱导至不同纤维化程度的2组小鼠的效能进行评估，结果显示ADC的AUC为0.687~0.957，而MD的AUC为0.805~0.938，表明DKI较DWI对肝纤维化有更高的诊断效能，能够更好地反映水分子非高斯分布特征及组织微观结构信息。

3.3 鉴别肝内肿块病变 肝内各种肿块病变的影像表现多样，一些典型的病变通过常规影像检查方法基本可以定性，但仍有一些病灶的表现不典型，从而增加了诊断难度。DKI是否比DWI更能准确地评估肝内各种良恶性病变，一些研究者进行了相关研究。 Budjan 等[20]应用 DKI（MD 值）与 DWI（ADC 值）分别评估肝内肿块病变（包括肝细胞癌、肝腺瘤、囊肿、肝血管瘤及局灶性结节增生），结果显示ADC值和MD值均可鉴别上述良恶性病变，但与传统的ADC值相比，DKI的附加价值有限。范等[21]分别应用DKI及ADC对经手术病理或临床综合诊断的69例肝内良恶性肿块病变（血管瘤、转移癌及肝癌）进行评估，发现肝癌和肝转移瘤的MK值较肝血管瘤高，相反肝癌和肝转移瘤ADC值和MD值均低于肝血管瘤，提示恶性肿瘤组织内水分子扩散受限更为明显，其中MK值敏感性最高，MD值的特异性较高，肯定了DKI在肝脏良恶性病变鉴别诊断中的价值。

3.4 评估肝癌周围组织浸润及经动脉化学栓塞（TACE）术后复发 肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，临床治疗难度较大，早期手术切除是其主要治疗手段，对于中晚期无法手术切除的病人一般采用TACE术。准确评估原发性肝癌病人肿瘤浸润转移情况及肝癌术后原发灶及周围肝实质，对于选择治疗方案非常重要。MRI常规扫描序列联合增强扫描及DWI序列即可对一些典型肝癌进行定性描述，但对于一些强化表现不典型者或有对比剂禁忌的病人尚存在局限性。为比较DKI及DWI的敏感性及特异性，Rosenkrantz等[22]应用DKI对16例离体肝组织进行扫描，发现DKI的MK值诊断肝癌的敏感性、特异性均较ADC值高，且MK值与肝癌的细胞密度呈正相关。Goshima等[11]也对62例经治疗的肝癌病人进行DWI与DKI扫描，测量术区及周围肝实质的结果显示有活性组的MK值显著高于无活性组，而有活性组平均ADC值明显低于无活性组。MK的ROC曲线获得的敏感度、特异度和AUC明显高于相应ADC的，这也证实了DKI评估肝癌术后复发的敏感性、特异性明显高于DWI。此外，阳等[23]应用DKI评估肝癌及其对周围结构组织的浸润，结果发现在正常肝实质、远癌肝实质、癌周肝实质和肝癌组织间的MK平均值差异无统计学意义，MK在评估肝癌中的价值与上述Rosenkrantz及Goshima等的结论相左，但正常肝实质、远癌肝实质、癌周肝实质和肝癌组织间MD平均值差异有统计学意义，表明MD较MK对评估肝癌与周围肝实质更有价值。

4 小结

病变组织微观结构变化常早于大体形态学改变，DKI作为分子成像技术，理论上讲可以从微观分子层面反映早期病变。如前文所述，DKI对评价肝功能代偿及肝纤维化程度具有一定的优势，较其他功能成像在鉴别肝内良恶性病变中具有更高的价值，对评估肝癌及TACE术后复发也具有较高敏感性。但对于评估肝纤维化程度及诊断肝癌敏感性，MK和MD究竟哪个参数更有价值目前尚存在争议；对于评估肝纤维化程度及肝脏良恶性病变，DKI较DWI是否有更高的诊断效能以及是否有附加价值，各研究者的观点也不一致。可能是由于：①DKI在体部的影像研究仍处于发展阶段，尚未设定统一参数，如参数设定不合适会导致DKI与非高斯分布拟合不良，无法真正反映非高斯分布特征。如最大b值选择在1 000~2 000 s/mm2时才能较好地拟合非高斯分布，但反观上述研究，b值涵盖范围大小不一，因此得到数据结果相当不稳定。②在选择ROI时仅选取肝局部层面进行测量，正常肝脏左右叶参数尚存在差异，而且对于慢性肝病病人，肝实质的损伤分布不均一，导致不同肝叶病变参数值也存在差异，不易区别究竟是肝背景所致参数差异还是病变造成的差异，所以在选择对照时应尽量选择病变相同肝叶。③肝脏位置特殊，易受呼吸及心脏搏动、胃肠道蠕动影响，虽然部分研究采用呼吸门控技术可以保证影像质量，使得每个方向的同层面的结构信息尽量不变，但病人的呼吸并非能够完全规律，因此存在一定的误差。④对于不同研究之间被观察的志愿者或病人年龄跨度较大者，不排除个体差异及肝脏疾病导致不同程度的肝硬化，从而造成测量结果的不一致。⑤ROI大小的选择、腹部空腔脏器的磁敏感伪影、T2穿透效应都可能造成MK、MD的差异，后续需设定更合适的参数去探究DKI对肝脏疾病的效能。尽管目前DKI在肝脏疾病中的应用尚不成熟，但其对肝内病变的潜在价值毋庸置疑，相信随着MR技术的愈加成熟，在克服一些弊端之后DKI将会在肝脏疾病鉴别及评估中发挥重要作用。