SBM在中枢神经系统中的研究进展

成涛 黄小华 匡静 刘念

基于表面的形态学 （surface-based morphometry，SBM）是一种对脑结构MRI进行分析的方法，通过数据格式转换、除去颅骨等非脑灰白质结构、脑灰白质分割、校正、高斯平滑、重建等系列步骤生成目标脑区的三维重建模式图，最终计算出灰质厚度、表面积、体积及曲率等脑组织的形态学参数，并以此来量化病理生理状态下脑灰质结构的改变，是目前研究中枢神经系统灰质（皮质及皮质下神经核团）的十分重要的技术手段之一[1]。传统的基于体素的形态学（voxel-based morphometry，VBM）测量是通过体素间比较分析而定量检测出脑灰质和白质的密度和体积的方法[2]，而SBM能对体积以外的大脑皮质厚度、表面积、凹凸度、曲率等进行多元化度量，这也是其较VBM最具优势的特点。大脑皮质是脑表面有序排列的灰质（由外向内分别为分子层、外颗粒层、锥体细胞层等），是大脑中最为复杂的结构及最高级的神经活动中枢，因此皮质厚度、表面积、凹凸度、曲率等参数能更精确地反映皮质神经元、神经纤维及神经胶质细胞的排布状况。此外，皮质厚度和面积在皮质形成过程中有特异的分化阶段，由不同的基因决定，皮质表面积与皮质柱的数量有关，可以反映皮质的折叠情况，而皮质厚度则与皮质柱内的细胞数量有关。另外，体积是厚度和表面积的乘积，皮质体积减小可由皮质厚度变薄和（或）表面积减小引起，因此2个独立参数比体积的量化更具有针对性[3]；当然，体积的测量也有重要意义，因为皮质体积的改变不一定能都对应表面积、厚度的改变（表面积、厚度的改变可能是无差异的）。此外，不同参数的侧重点也有所不同，表面积、体积、厚度等反映皮质整体变化，而曲率则反映局部微结构变化。另外，SBM对一些肉眼不易观察出的脑组织细微改变也具有很高的敏感度。因此，本文就SBM在特发性全面性癫（idiopathic generalized epilepsy，IGE）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、 帕金森 病 （Parkinson’s disease，PD）及精神分裂症等疾病的研究进展进行综述。

1 特发性全面性癫（IGE）

常规MRI检查不能发现IGE病人的脑组织改变，因此临床诊治困难。SBM可对全脑结构进行客观分析，能够发现常规MRI不能检测出的脑组织细微变化。王等[6]发现IGE病人右颞中回灰质变薄，左颞中回表面积减小，左额下回中部、左外侧枕叶、右岛叶表面积增大，左颞上回灰质表面积和厚度变化差异虽没有统计学意义，但体积减小，可能是表面积与厚度共同作用的结果。Deng等[7]发现新发病且未经过药物治疗的IGE病人也存在广泛脑灰质形态改变，与正常对照组相比，IGE病人左额中回灰质变薄，右侧楔叶和右侧顶叶下回表面积减小，右侧楔叶和左侧额上回灰质体积减小 （右侧楔叶体积减小主要与右侧楔叶表面积减小有关），并且这些改变与发病年龄、癫 持续时间等临床特征均无关。此外，Braga等[8]通过测量扣带回皮质萎缩面积发现IGE病人的异常部位主要位于扣带回后部和压部 （扣带回前部的异常面积为221.95 mm2，后部及压部异常面积为718.12mm2），而VBM的体积测量结果则提示扣带回前部灰质（扣带回前部的异常体积为972 mm3，峡部的异常体积为168 mm3）也是主要病变区域，表明SBM结合VBM能在空间上更全面地评估脑组织结构的改变。除多个脑区的皮质结构改变外，多项涉及皮质下核团的研究表明，丘脑作为重要节点参与到IGE中。Alhusaini等[9]研究发现青少年JME病人双侧丘脑体积较正常对照组减小；Kim等[10]也有类似发现，并发现双侧海马体积同样缩小。Tondelli等[11]测量了皮质下核团的改变，但仅发现海马及杏仁体的体积缩小，这可能与其研究对象为JAE有关。而Park等[12]则认为JME病人的海马、丘脑等结构的体积与正常者无异，其发病机制主要与皮质-丘脑的功能连接（fun ctional connection，F C）异常有关。虽然上述报道结果不尽相同，但不可否认的是，皮质与皮质下结构的异常可能对IGE的发生起着重要作用。

2 阿尔茨海默病（AD）

AD是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，常见于中老年人，目前有年轻化的趋势。AD的病理表现主要为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白斑块形成。大体病理可以看到灰质弥漫性萎缩、沟回增宽及脑室扩大，随着病程进展病变范围从海马、内侧颞叶逐渐累及顶叶和额叶，并可以累及皮质下神经核团，随着时间的推移脑萎缩的程度逐渐加重[13]。

对于AD病人来说皮质体积、厚度的测量是最有意义的量化指标，但皮质体积、厚度的敏感性并不一样。相对于厚度测量，皮质体积测量对AD病人的萎缩测量更敏感[18]。因此，SBM及VBM的体积测量都具有十分重要的意义，但SBM除能够量化AD病人的脑组织萎缩及萎缩速度外，还能够反映病理、生化方面的改变。Schwarz等[14]发现皮质厚度及体积与神经原纤维缠结程度相关；Allison等[15]则认为整个大脑的萎缩程度能够直接反映神经元退变情况，且与脑脊液中的神经丝轻链蛋白含量相关，提出结合脑组织的萎缩情况能够更好地对AD病人分期，因为SBM能够提供更多关于认知改变的信息。此外，SBM还多用于AD与轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的鉴别及评估 MCI进展为 AD的风险。Zhao等[16]发现AD病人和MCI病人的左侧额中回和左侧眶额回的灰质此正常对照组的要薄，并且海马体积较小；同时发现AD病人左侧眶额回灰质比MCI病人的更薄，双侧海马、右侧壳核的体积也更小。Yang等[17]通过对比AD病人、遗忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）病人与正常对照组的大脑结构发现，AD病人36个脑区中有17个脑区的灰质厚度小于aMCI病人及正常对照组；另外，36个脑区中有3个脑区的灰质表面积小于aMCI病人及正常对照组；但在AD病人与aMCI病人间并未发现有显著差异的脑区，这与Zhao等[16]的结果并不一致，可能与其只纳入aMCI病人有关。Jack等[19]发现进展型aMCI（progressive aMCI，aMCIp）病人的海马、内嗅皮质、全脑体积的年萎缩率最高，稳定型aMCI（stable aMCI，aMCIs）次之，正常对照组则最小。Falahati等[20]进一步利用疾病严重程度指数（severity index，SI）来评估MCI进展为AD的风险，SI为一种纵向脑萎缩变化指数，根据基线期及随访各个时间点灰质及灰质下核团厚度及体积计算获得，结果发现进展型MCI（progressive MCI，MCIp）病人在基线期的 SI指数相比稳定型 MCI(stable MCI，MCIs）病人更高，且随访期间的SI指数增长更快。Zhao等[21]通过探讨海马及海马亚区在AD不同时期的体积发现，随着AD的进展，海马CA1区、下托、前下托、分子层和海马伞的体积逐渐减小，并且左下托的体积与听觉词汇学习量表（auditory verbal learningtest，AVLT）高度相关。Ming等[22]则利用大脑灰质厚度、平均凹凸度、局部度量失真3个参数结合机器学习算法来对轻度AD及正常对照组进行分类，结果显示3项指标的最佳分类准确度为73%~79%。

3 帕金森病（PD）

PD是一种以中脑黑质多巴胺能神经元缺失为主要病理改变的慢性神经系统退行性疾病，对PD的影像学研究多集中于黑质致密带测量、黑质体积测量以及黑质铁沉积的相关测定。但随着PD的进展，病变逐渐向黑质以外脑区发展，因此PD也常常伴有其他神经系统症状[23-24]。

Gao等[25]利用Freesurfer软件研究皮质厚度与早期PD的关系，研究人员以Hoehn-Yahr评分1.5分为阈值，把PD病人分为轻、中度组，并测量全脑皮质厚度，结果显示2组PD病人多个脑区（包括梭状回、颞极、左侧岛叶）的皮质厚度均变薄，而且双侧梭状回及左侧颞极皮质厚度与统一帕金森评分第三部分（unified Parkinson’s disease rating scale partⅢ，UPDRS-Ⅲ）评分高度相关。Wilson等[26]则参照病程、Hoehn-Yahr评分、UPDRS-Ⅲ评分把PD病人分为轻度、中度及重度3组并与正常对照组比较，结果显示轻度PD病人眶额叶及额上回灰质变薄，中度PD病人额中回及顶下小叶灰质变薄，而重度PD病人除上述区域外颞叶及枕叶的灰质也有变薄；此外，对于皮质下核团的分析显示，中度PD病人的皮质下核团（仅丘脑和海马）的体积缩小，而重度PD病人进一步延展到尾状核和杏仁核；并且，上述这些区域的灰质丢失与病程及运动功能严重程度相关。冻结步态是PD病人的常见症状，Pietracupa等[27]发现伴有冻结步态的PD病人双侧大脑半球中的多个脑区（额上回、中央旁小叶、后扣带回等）灰质厚度及表面积减小，SBM体积测量结果并未发现异常脑区；但有研究对伴有冻结步态的PD病人进行VBM测量显示存在多个脑区的灰质体积减少 （说明VBM也具有重要意义）[28]。除灰质结构改变外Pietracupa等[27]还发现伴有冻结步态的病人的上纵束、钩状束和下纵束(主要在右半球)等白质的FA值也较正常对照组减低。Koshimori等[29]分析不同程度的伴认知功能障碍的PD病人大脑灰白质变化发现，灰白质结构变化与PD临床后遗症具有相关性，伴认知功能障碍的PD病人在感觉运动区域 （左侧中央前后回）和认知区域（左背外侧额上回）灰质变薄明显，而且DTI显示病人双侧额叶和颞区白质的MD值升高，相关性分析表明皮质厚度与认知及执行能力呈正相关，MD值与认知及执行能力呈负相关，因此认为额叶的灰白质结构异常可能是PD病人出现认知功能障碍的病理生理基础。Zanigni等[30]发现合并抑郁症的PD病人双侧楔前叶灰质较正常对照组及无抑郁症的PD病人明显增厚，并且与Beck抑郁评分量表呈正相关，即使在疾病的早期，轻度-中度抑郁的PD病人，楔前叶灰质增厚也很明显，表明PD合并相关抑郁症的病人很早就可累及该区域。除能解释多种PD伴随症状外，Muthuraman等[31]提出能用额叶皮质结构的完整性来评估深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）的治疗效果，研究者通过分析不伴有痴呆的PD病人发现，虽然经过DBS手术后所有病人的症状都能够改善，但额叶灰质变薄较额叶灰质无异常的PD病人明显需要更高的刺激电压。

4 精神分裂症

精神分裂症是一种与思维解体和感知、情感、思维、行为等多方面异常的大脑灰质功能障碍性疾病。前额叶灰质、颞叶灰质、边缘系统被认为是精神分裂症的主要病变区域[32]，目前则逐渐深入到皮质下核团的研究中，并已经确定多个皮质下核团参与其中。

既往VBM研究显示精神分裂症病人存在额叶、颞叶和边缘区域（包括岛叶和前扣带回皮质）的体积减少[33]，Fornito等[34]进一步利用 SBM研究发现，精神分裂症病人前扣带回双侧边缘区域灰质厚度明显变薄，而前扣带回边缘及边缘旁区域的表面积明显增大。陶等[35]采用SBM分析精神分裂症病人及正常对照组的3DT1WI数据后发现，精神分裂症病人的左侧颞中回、中央前回、额上回、额中回灰质变薄（也符合VBM的结果），右侧额中回、眶额回、中央后回、额中回上部及中央前回灰质变厚（可能是年龄对皮质厚度的双向性影响所致），表明SBM能对皮质形态进行更精细地度量。Rich等[36]进一步分析了多个皮质下核团（丘脑、尾状核、壳核、杏仁核、海马等）的体积，结果显示早期的精神分裂症病人仅平均杏仁核体积减小，而其他结构体积并无差异，因此认为早期疾病过程中杏仁核体积的改变可能反映了疾病发展特有的病理生理变化。Zheng等[37]同样研究了精神分裂症病人的海马及杏仁核亚区等皮质下核团，但结果显示除杏仁核亚区的体积减小，多个海马亚区体积在精神分裂症病人中也减小，这与Rich的结果不尽相同，可能与研究者纳入了不同病程的病人有关，随着病程的发展，病变累及范围也越大。Walton等[38]还发现精神分裂症病人阳性症状或阳性得分的严重程度与双侧大脑半球颞上回灰质厚度呈负相关。此外，SBM也用于精神分裂症与分裂型障碍等疾病的鉴别中，Takayanagi等[3]发现精神分裂症、分裂型障碍病人皮质异常区存在显著差异，精神分裂症病人表现出广泛的灰质变薄，主要发生在额叶和颞叶区域；分裂型障碍病人则主要在左侧梭状回和海马旁回、右侧额上回、右侧额下回区域；与分裂型障碍病人相比，精神分裂症病人的左中央前回和中央旁回灰质更薄。Rimol等[39]则发现与正常对照组相比，精神分裂症病人的额颞叶灰质体积普遍减小，并指出这些改变也主要是由灰质变薄引起的，而与Ⅰ型双相情感障碍病人相比，精神分裂症病人也存在广泛的额颞叶灰质体积减小，但灰质体积减小的效应是由灰质表面积的减小引起的。

5 其他中枢神经系统疾病

SBM的应用范围十分广泛，除上述研究中提到的疾病，还包括多种中枢神经系统原发性或者继发性疾病。Kim等[40]发现短暂性全面遗忘症（transient global amnesia，TGA）病人双侧大脑半球中的多个脑区的灰质厚度较正常对照组显著变薄，左半球多个脑区的灰质体积较正常对照组也显著减小，并且认为灰质体积减小主要是由灰质厚度减小引起，因为灰质表面积在TGA病人与正常对照组中无异。此外，症状发作持续时间与灰质厚度也显著相关。Wang等[41]利用Freesurfer软件评价轻度创伤性脑损伤（mild traumatic brain injuries，mTBI）的大脑灰质厚度变化，结果显示与非mTBI组相比，mTBI组在左侧额中回和右侧楔前叶处的大脑灰质较厚，创伤后7 d左右左侧颞中回灰质较薄，3个月后mTBI组左侧额中回灰质厚度减小，而非mTBI组则没有，研究认为上述改变与创伤后应激有关，并且灰质厚度的变化有助于评估病人的恢复情况。Im等[42]发现酒精使用障碍病人的额叶、顶叶、颞叶、枕叶和岛叶的皮质体积及丘脑、海马等皮质下核团体积均小于正常对照组，并且这些差异也主要由皮质厚度改变引起。此外，SBM还常用于抑郁、焦虑、自闭症等多种精神疾病的研究[43-44]，这些疾病也存在多个脑区的结构改变，表明精神疾病不仅仅是功能障碍性疾病，也可能存在脑结构的异常。上述这些改变究竟是继发于功能改变还是原发性的目前存在争议，但这些脑结构的改变作为疾病诊断、分级的潜在生物标志物仍具有重要作用。

6 小结

SBM是近年来随着计算神经科学的发展而发展起来的脑结构分析方法，是脑灰质结构定量评价最重要的技术手段之一，对于病理生理机制的研究、疾病诊断、鉴别诊断、分级等具有十分重要的意义。但就目前研究来看还存在诸多问题，如研究对象（亚型、病程变化、治疗措施）、扫描设备、成像序列和参数，以及后处理算法的差异会使研究结果不一致（病变的定位不一致、病变的严重程度不一致），再加上不同疾病的表现可能重叠，使得解释病变的机制及评估病变程度受到一定影响。因此，更精细的实验设计及更稳定的后处理过程是后续研究中提高结果准确性的关键。另外，需要更多细胞学方面的基础研究（比如皮质厚度、表面积等参数的改变与细胞数量、细胞体积、细胞外基质、细胞周围间隙、神经轴突张力等的关系）来解释SBM的结果。当然，要深入认识某种疾病，除了解其结构改变（即使都使用脑结构分析软件，但算法上的差异也会使得对同一种疾病的敏感性出现差异，因此根据需要选择合适的分析软件或者结合使用是必要的），还需要结合反映代谢的MRS、反映血流的灌注加权成像、反映神经元功能的血氧水平依赖成像，乃至细胞、生化等多种技术，以实现相互交叉验证，共同佐证推理。