七方胃痛中药制剂治疗消化系统疾病的机制及对溃疡愈合质量的影响

申秋艳 罗伟生 陈国忠 黎 妍 蔡碧莲

(广西中医药大学第一临床医学院，南宁市 530001，电子邮箱：923059147@qq.com)

【提要】 七方胃痛中药制剂是治疗消化系统疾病的经验方，用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良、腹泻型肠易激综合征等多种消化系统疾病有较好效果，能减轻炎性因子对胃黏膜的损伤，提高幽门螺杆菌清除率，调节胃肠运动，促进胃排空，增加胃肠防御能力，并可调节免疫，加速并优化胃黏膜结构和功能的恢复，逆转肠化及不典型增生，防治胃癌发生。本文就近年来七方胃痛中药制剂治疗消化系统疾病的作用机制及其对溃疡愈合质量的影响做一综述。

七方胃痛中药制剂是我院罗伟生教授在祖国医学基础理论的指导下，通过反复的临床验证，独创的用于治疗消化系统疾病的经验方，由四君子汤、金铃子散、左金丸、枳术丸、二陈汤、丹参饮、良附丸7个不同功效古方化裁而来，由红参须、白术、黄芪、丹参、吴茱萸、黄连、木香、茯苓、炙甘草、白芍、枳实等药物组成，具有健脾益气、疏肝理气、清热化湿、化滞消胀、制酸止痛、活血化瘀等功效，主要用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良、腹泻型肠易激综合征等多种消化系统疾病，对慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)、CAG伴异型增生亦有较好的治疗效果。本文就近年来七方胃痛中药制剂治疗消化系统疾病的作用机制及其对溃疡愈合质量的影响做一综述，为进一步推广该方的临床应用提供理论依据。

1 七方胃痛中药制剂治疗消化系统疾病的作用机制

1.1 减轻炎性因子对胃黏膜的损伤 (1)调节神经内分泌系统：一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)是催化L-精氨酸产生一氧化氮的关键酶，有3种类型，即神经元型NOS(neuronsal NOS,nNOS)、内皮型NOS、诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)感染机体时，其产生的细胞毒素能刺激炎症细胞释放大量的炎症介质，激活iNOS产生大量一氧化氮，通过与氧自由基氧化生成毒性更大的过氧硝基阴离子和羟自由基，导致细胞损伤[1]。一氧化氮还能引起细胞核酸亚硝酸化，破坏DNA的双螺旋结构，导致细胞癌变的危险增加[2]。 有研究证实，HP感染的消化性溃疡患者胃黏膜iNOS活性增高，而随着HP的根除和溃疡愈合，iNOS活性下降[3]。辛敏等[4]研究发现，七方胃痛颗粒可降低HP感染引起的nNOS、iNOS高表达，从而增强胃黏膜防御能力，减轻胃黏膜炎症损伤，降低胃黏膜癌变风险。(2)干预炎症因子产生：肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)可以促进T细胞产生各种炎症因子，增强黏膜血管内皮细胞反应性，增加微血管壁通透性，引起微血管内凝血，造成细胞破坏、溶酶体漏出、炎症介质释放，从而使炎症持续性扩大[5]。陈先翰[6]研究发现，七方胃痛中药制剂可有效降低CAG患者血清TNF-α表达水平，推断七方胃痛中药制剂可通过影响炎症因子的产生，达到保护胃黏膜的作用。

1.2 提高HP清除率 1994年世界卫生组织将HP定为Ⅰ类致癌原，是慢性胃炎和消化性溃疡的主要致病因素，也是胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的危险因素[7]。唐梅文等[8]报告，80例HP感染相关性消化性溃疡患者均接受奥美拉唑肠溶片+阿莫西林胶囊+甲硝唑片三联疗法以根除HP，其中治疗组40例加服七方胃痛颗粒，治疗6周后，治疗组HP清除率高于对照组(P<0.05)，并且胃黏膜改善程度优于对照组(P<0.05)。提示三联疗法联合七方胃痛中药制剂治疗HP感染的消化性溃疡效果更好，HP清除率更高。

1.3 调节胃肠运动并促进胃排空 当胃排空延迟及食糜胃停留时间过久时，胃窦G细胞被持续刺激而不断分泌促胃液素，胃酸分泌过多，胃酸及胃蛋白酶对胃壁的侵袭作用增强，最终导致胃、十二指肠溃疡的发生。P物质、5-羟色胺是参与调节胃肠分泌和运动的重要神经递质，对维持正常的胃肠运动功能有重要作用。5-羟色胺是激发胃肠消化间期移行复合运动Ⅲ期活动的重要激素，与胃动素调节胃肠运动密切相关[9]。肠神经系统中的5-羟色胺含量增加，可使胃肠消化间期移行复合运动发生更频繁、传播更快[10-11]。靳兰芳[12]发现，七方胃痛颗粒能提高小鼠HP感染引起胃壁肌间神经丛P物质和5-羟色胺的低表达，从而提高胃肠消化间期移行复合运动的频率和传播速度，加速胃排空。林惠[13]也报告，七方胃痛颗粒可有效改善由胃肠平滑肌肌张力下降、肌电减弱等引起的胃动力障碍，具有增强胃肠动力、促进胃排空、加快食糜在小肠内推进的作用。

1.4 增加防御能力 现代研究表明，热休克蛋白(heat shock protein,HSP)70对胃黏膜具有保护作用，HSP70可促进损伤的黏膜蛋白合成，提高组织修复能力，防止胃黏膜萎缩和肠化的发生发展。唐梅文等[14]将40只乙酸诱发胃溃疡的大鼠随机分成七方胃痛胶囊大、小剂量组、雷尼替丁胶囊组和对照组，发现，七方胃痛胶囊组再生黏膜的新生血管数、血清一氧化氮、溃疡边缘黏膜组织的HSP70水平明显高于雷尼替丁胶囊组和对照组，溃疡指数及固有层炎症细胞浸润数明显低于雷尼替丁胶囊组和对照组。唐梅文等[15]研究发现，七方胃痛颗粒可减轻CAG大鼠胃黏膜萎缩程度及胃黏膜肠化生程度，增加胃蛋白酶含量及HSP70蛋白表达，并且大剂量组改善更明显。以上研究表明，七方胃痛中药制剂可上调胃黏膜组织HSP70的表达，从而提高胃黏膜的防御能力。

1.5 调节免疫 消化性溃疡患者存在免疫功能紊乱[16]。唐梅文等[17]观察发现，与健康成人相比，消化性溃疡并HP感染患者血CD4+T淋巴细胞水平及CD4+/CD8+比值降低，TNF-α水平升高，提示免疫功能紊乱在消化性溃疡发病中起重要作用；与常规治疗的患者相比，常规治疗加七方胃痛颗粒治疗的患者血清CD4+T淋巴细胞水平及CD4+/CD8+比值升高更明显，CD8+T淋巴细胞、TNF-α水平下降更突出,推断七方胃痛颗粒可通过调节免疫功能而达到治疗消化性溃疡的目的。

1.6 防治胃癌 有研究表明，人胃癌细胞株SGC7901中有肠三叶因子(intestinal trefoil factor,ITF)3、核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)表达。黄丽萍等[18]以能有效抑制细胞增殖的5-氟尿嘧啶为阳性对照组，以生理盐水为空白对照组，分别用不同剂量的加味七方胃痛含药血清、5-氟尿嘧啶和生理盐水对人胃癌细胞株进行培养，检测培养后细胞ITF3、NF-κB、ERK mRNA及蛋白表达水平，结果发现，加味七方胃痛含药血清干预后人胃癌细胞株ITF3、ERK、NF-κB蛋白及其mRNA表达均较空白对照组低，并与含药血清浓度、用药时间呈正相关，结果与5-氟尿嘧啶组相似。这表明加味七方胃痛能抑制人胃癌细胞株的增殖，促进癌细胞凋亡,其机制可能与下调胃壁细胞ITF3、NF-κB、ERK表达有关。

Fas/Fas配体介导的信号传导通路是细胞凋亡的主要途径，且Fas与含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-8、Caspase-3表达呈正相关[19]。方丽娇等[20]发现经七方胃痛中药制剂干预后，胃癌原位移植模型裸鼠胃癌组织中Fas、Fas相关死亡域蛋白、Caspase-3、Caspase-8 mRNA及蛋白的表达均高于生理盐水干预的模型裸鼠(P<0.05)，据此推断七方胃痛中药制剂防治胃癌的机制可能与其上调Fas、FasL、Fadd、Caspase-8、Caspase-3表达水平有关。

ITF1被认为可能是胃特异性的抑癌因子。当胃肠道黏膜损伤时，ITF1基因迅速被激活，并在胃肠道黏膜损伤部位表达，参与胃肠道黏膜上皮的修复和重建。莫喜晶等[21]发现，七方胃痛颗粒可通过抑制ERK/NF-κB信号通路进而提高HP感染的胃腺癌细胞中ITF1的表达，促进胃黏膜上皮的修复和重建。还有研究报告，七方胃痛中药制剂可通过降低ITF1基因DNA甲基化水平促进ITF1表达[22]；ITF1还可延迟胃腺癌细胞从G1期向S期转变，使胃腺癌细胞停滞在G0/G1期，抑制细胞增殖，阻断胃癌前病变的进一步发展[23]。

此外，七方胃痛中药制剂可通过影响多种细胞周期调控因子的表达，干预胃癌癌前病变进展。研究已证实，Ki-67、B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)、CDKs、p53等与细胞增殖和凋亡密切相关。Ki-67蛋白表达还与进展期胃癌患者肿瘤浸润深度和淋巴结转移密切相关[24]。王鲜庭等[25]研究发现，相较于对照组，加味七方胃痛颗粒组大鼠Bcl-2、cyclinD1蛋白阳性表达率更低(P<0.05)。李广宇等[26]报告，加味七方胃痛颗粒可有效减轻胃黏膜萎缩和肠化生，降低周期蛋白依赖性激酶2/4蛋白表达。夏李明等[27]还报告，七方胃痛颗粒可通过降低Ki-67的表达来发挥对黏膜的保护作用。

2 七方胃痛中药制剂治疗溃疡的效果

1990年，Tarnawski等[28]提出了溃疡愈合质量，即要求溃疡的愈合不只是黏膜缺失的修复，而是黏膜下组织结构的重建和功能的恢复，其与溃疡复发有关。

七方胃痛中药制剂在促进胃黏膜修复及改善胃黏膜的循环灌注方面有较好效果。唐梅文[29]研究发现，七方胃痛胶囊能降低溃疡指数，加快胃溃疡愈合速度，减少炎症细胞浸润，增加溃疡底部肉芽组织中的微血管数量，促进胃黏液的分泌，增强胃黏膜防御功能，促进再生黏膜表皮生长因子及其受体、HSP的表达，提高溃疡愈合质量，降低溃疡复发率。邓嫦等[30]研究发现，七方胃痛胶囊能增加胃溃疡模型大鼠的胃黏膜厚度及再生黏膜厚度，减少再生黏膜肌层缺损面积，且存在量效关系。邓嫦等[31]将60例活动性胃溃疡患者随机分成治疗组和对照组各30例，第1周时，两组患者均给予常规的抗HP三联疗法，第2～8周时，治疗组加用七方胃痛散联合奥美拉唑治疗，发现治疗组患者胃黏膜形态结构改善效果好于对照组(P<0.05)。田惠芳等[32]报告，七方胃痛颗粒还可改善CAG大鼠腺体萎缩、逆转肠化生及不典型增生。

3 小结与展望

中医药提高溃疡的愈合质量的机制主要有：(1)抑制HP对胃肠黏膜的侵袭损伤；(2)促进黏膜结构修复；(3)改善黏膜的循环灌注；(4)促进黏膜功能恢复；(5)逆转肠化生及不典型增生。多年的临床观察和实验研究证实，七方胃痛复方制剂可减轻侵袭因子对胃肠黏膜的损伤，增加胃肠黏膜的防御能力，改善侵袭作用与防御能力的失衡，加速并优化胃肠黏膜的结构和功能恢复，逆转胃黏膜肠化及不典型增生，提高溃疡的愈合质量。对消化性溃疡、慢性胃炎、功能性消化不良、肠易激综合征、反流性食管炎等多种消化性疾病具有良好的治疗效果。七方胃痛复方颗粒制剂，具有简、便、易、廉的优势。但是同时，我们也要认识到，中医的精髓仍在于辨证论治，虽然该中药制剂是根据脾胃病的基本病因病机而研制，但是临床应用时仍可能存在一些个体差异，临证施治方可收良好效果。