TCF4基因突变所致皮特-霍普金斯综合征1例

詹英杰，蓝 悦，文 宇，侯书灵，林骏驰 （广东省湛江市妇幼保健院，广东湛江 524038）

提 要：皮特-霍普金斯综合征(PTHS)是一种罕见的神经发育障碍性疾病，临床特征包括特殊面容、小头畸形、智力障碍、运动及语言发育障碍等。该文报道了1例TCF4突变[c.1619A>G(p.Asp540Gly)]所致的PTHS。

1 病例资料

患儿，男，孕1产1，足月剖腹产，父母非近亲结婚，无家族遗传病史，母亲孕期、产程及脐带、胎盘无特殊，出生体质量3.0 kg。 出生后有胆红素增高，蓝光治疗后好转。11月龄时，独坐不稳，被动抓握不稳，落后于同龄儿。体查：小头畸形，双眼外眦上斜，眼距宽、鼻梁低平、鼻翼宽、嘴唇厚，双手通贯掌，两个足趾短小，肌张力降低，伴双眼视觉异常、胃肠道功能紊乱。CT见左侧侧脑室及三脑室扩大，双眼重度散光。格赛尔(Gesell)儿童智力测验发育商(DQ)，适应性36分，粗大运动41分，精细运动34分，语言53分，个人-社交42分，提示重度发育迟缓。血尿遗传代谢、染色体未见异常。2岁时复诊，未能四点跪及四爬，能扶站、扶走片刻，未能独站、独行，主动抓物、互换玩具可，未能拇食指捏物，未能分辨生熟人，叫名字无反应，偶可发“baba、mama”音，未出现有效语言。头颅 MRI，左侧脑室增宽。左眼重度散光，右眼正常。格赛尔(Gesell)儿童智力测验评分适应性20分，粗大运动31分，精细运动24分，语言23分，个人-社交28分。智商水平及临床症状呈发育性倒退。

经患儿父母知情同意后，对基因组DNA进行全外显子组捕获和测序，并行一代测序验证，在编码区发现c.1619A>G(p.Asp540Gly)，为新发错义变异。诊断为皮特-霍普金斯综合征(PTHS)。

3岁时随访，能扶走数步，能独站，独走不稳易摔跤，可主动抓物入口，无意识叫“爸妈”，不能指认五官，听指令差，无安全意识，不能示意大小便。格赛尔(Gesell)儿童智力测验评分适应性22分，粗大运动32分，精细运动31分，语言28分，个人-社交36分。智商水平相当于1岁2个月儿童发育水平，特殊面容及临床症状基本同前。

2 讨论

PTHS是一种罕见的神经发育障碍疾病，其特征在于特异性的面部特征(深陷的眼睛、高鼻根、突出的鼻梁、宽大的鼻孔和向下翻鼻尖、短人中、宽口、牙齿间隔宽)，运动及语言的发育落后，重度的智力残疾，常伴过度通气、癫痫、便秘、视力问题、刻板运动等。患者可能表现有轻微骨骼异常，包括手脚短小、指弯曲、断掌、跖骨短等。脑部MRI可有胼胝体发育不良、脑室扩大等异常[1]。根据临床症状表现结合基因检测发现TCF4等位基因的突变，或其所在的染色体区域(18q21.2)的复制或丢失可以确诊本病。

该病于1978年首次报道，2例彼此无关联的患者具有相似的面部特征、发育迟缓、智力障碍、过度通气和杵状指[2]。直至2007年，才发现了位于的18q21.2.的TCF4基因(MIM，602272)与此相关[3-4]。随着日益增多的病例报道，我们对PTHS的相关表型和预后有了更多的了解，但迄今仍未被完全理解，受影响的个体可能没有文献报道的所有症状，仅有数个症状吻合，但每个病例的症状又不尽相同，基因检测后发现与TCF4有关，从而确诊。TCF4与神经发育密切相关，调节几种关键神经发育基因的表达[5-6]。PTHS是TCF4突变引起的神经障碍性疾病中的一种，TCF4突变引起PTHS，其主要机理在于TCF4突变影响了E蛋白的表达，在表型与PTHS不一致的儿童中也发现了TCF4突变[7-8]，TCF4突变多引起精神分裂症和智力障碍[9]。此后的 4年间，发现了TCF4基因部分缺失、移码、无义、剪接位点和错义突变的78 例PTHS患者，其中除了2例患者突变一致，其他病例的突变类型各不相同，未发现家系发病；另外还有27例18q缺失，缺失部分包括TCF4基因，但未诊断为PTHS的患者[10]。大多数错义突变聚集在蛋白质的bHLH结构域[11]，影响相关蛋白的转录活性。2011年发现了位于7q33q36的CNTNAP2和2p16.3的NRXN1突变也会导致类似于PTHS的表型，为常染色体隐性突变[12]，并被命名为Pitt-Hopkins样综合征1(PTHLS1，MIM，610042)和Pitt-Hopkins样综合征2(PTHLS2，MIM，614325)。到目前为止，临床症状体征结合基因检测仍是此病诊断最直接有效的方法。各国对 PTHS 的诊治各不相同，尚未有统一标准，基于英国和荷兰已知患者数量，发病率约为 1/22.5 万～1/30万[13]。

对101 例PTHS 患者的调查结果显示，基因突变类型，点突变、小片段缺失或插入、大面积缺失分别占40%、30%和30%。对其中47 名提供图片的病例进行统计，发现不是所有患者的面部特征都十分典型，只有24 例具有所有PTHS典型面部特征[14]。随着PTHS报道的增多，2019年国际专家第一次形成共识[13]，推荐以下诊断标准：高特异性特殊面容(狭窄的前额，眉尾稀疏，宽大的鼻梁、鼻脊、鼻头，宽鼻翼，脸颊饱满或面部中部宽，大嘴巴或双唇厚或丘比特弓上唇，耳轮加厚或折叠，以上7项每项计1 分)，严重的智力障碍及言语的缺失(少于 5个词)(计2 分)，异常呼吸模式(包括间歇性过度通气、呼吸暂停中的 1～2 项)(计2 分)，其他症状(近视、便秘、手部异常包括手指细或手掌问题、步态异常)(各计1分)。总分>9分可以直接确诊，若6～8分需要进行进一步的基因检测。本文患儿存在特殊面容、智力低下等，按照国际共识的诊断标准打分，可达8分，未达直接诊断标准，基因检测结果明确其诊断。目前该病尚无特效疗法，以康复功能训练为主。其预后与基因突变的位点有关。

PTHS病例在国内鲜少报道，特殊面容、小头畸形、智力障碍、运动及语言发育障碍对TCF4基因突变导致的PTHS病例有提示作用，基因检测可明确诊断。本文病例以运动发育迟缓起病，面容特殊，经过康复治疗后未见明显进步甚至呈现发育性倒退。对于面容特殊的患儿，临床上无法解释其症状表现，或有发育性倒退时，应警惕遗传疾病，应早期予以遗传学检测，明确病因。