颞叶癫痫认知障碍的神经网络机制

陈 翠，陈湛愔 （.广东医科大学，广东湛江 5403；.广东医科大学附属湛江中心人民医院，广东湛江 54037）

癫痫是最常见的慢性神经系统变性疾病，其中颞叶癫痫是指发作起源于颞叶的癫痫类型，是成人和青少年最常见的难治性部分性癫痫。积极控制癫痫发作是颞叶癫痫患者的基本需求和目标，而其面临的更大痛苦往往是癫痫合并症所带来的困扰，尤其是认知功能的减退，可对生活质量产生严重的影响[1-4]。有文献报道，颞叶癫痫病患者患老年性痴呆具有更高风险[5]。颞叶癫痫患者普遍存在认知功能障碍，到目前为止，其认知受损的神经机制尚未形成共识。明确颞叶癫痫认知功能损害的机理对防治该类疾病具有重要的意义。本文对颞叶癫痫认知功能改变的相关机制综述如下。

1 结构及功能连通性

颞叶癫痫具有特征性的异常活动主要包括两大类：自发性和反复发作(spontaneous and recurrent seizures，SRSs)以及在SRSs之间发生的间质活动(interstitial activity，IA)。在颞叶癫痫中，SRSs可局灶性发生在颞叶区域，也可泛化到整个大脑区域。从结构上分析，SRSs对网络连接产生直接影响，导致连接网络重组恶化。从功能上分析，SRSs可能会破坏兴奋性和抑制性突触传导，从而削弱认知过程中的信息量。在结构连通发生损害时，记忆处理中的功能连通性也相应发生了改变，尤其是空间记忆。但并未发现颞叶癫痫动物模型的空间缺陷在SRSs后有进一步的加剧[6]。SRSs可能引发认知网络系统不可逆的损害，从而导致持久的认知缺陷[6]。兴奋抑制平衡是中枢神经系统的功能网络和认知的关键[7]，SRSs可能严重打破了兴奋抑制平衡[8]。所以，只有确定颞叶癫痫的预测性生物标志物，才能更好地评估和筛查高危患者并研究其潜在机制。兴奋抑制平衡失调为寻找该疾病的预测性生物标志物提供了线索。

1.1 兴奋抑制平衡

的确，在颞叶癫痫认知缺陷中存在兴奋抑制平衡的失调[9]，其兴奋性和抑制性的时间协调性被打破[8]。研究发现不管是癫痫发作前期还是癫痫发作都会出现兴奋抑制平衡失调[10]。中间神经元能通过释放神经递质γ-氨基丁酸(GABA)，对神经网络活动进行抑制。有研究通过新型光遗传学方式控制抑制性中间神经元释放GABA，发现其有可能完全抑制癫痫发作[11-12]，但是当其微环境(氯通道)发生改变时，也可转化为兴奋作用[12]。有证据表明，GABA能神经元在癫痫回路中既可同步化网络导致SRSs，也可抑制其他GABA能神经元和阻止兴奋性神经元被抑制，使网络处于过度兴奋状态并容易促发SRSs[13]。在癫痫状态下，正常大脑的兴奋抑制动态失衡，这是神经网络改变的标志性特征。实际上，结构连通性的变化可能导致兴奋抑制平衡状态崩溃和网络重构，这些活动均可对癫痫认知过程产生关键作用。

2 癫痫活动

除了上述颞叶癫痫结构和功能的作用外，短暂的异常活动也可引起功能紊乱和损害认知[14-15]，即SRSs、间质活动和发作后活动[16]，且随着癫痫时间的推移，这种损害作用可能会增强[17-18]。癫痫活动本身对脑组织的缺血缺氧及神经功能就造成一定的损害。有文献报道，海马体硬化相关的颞叶癫痫随着癫痫持续时间的推移而发展[17]，癫痫病持续时间越长，结构损伤越明显，其认知损害也随着恶化。有研究表明癫痫反复发作与这种进展性损害相关[19]。神经影像学研究也揭示了颞叶癫痫的进行性特征，海马硬化相关的颞叶癫痫被认为是一种进行性神经变性疾病[20]，但发病机制不详。研究认为颞叶癫痫的进展是随着SRSs(严重程度、频率)进一步恶化癫痫发作的潜在结构和网络重组[21]，反过来又促进癫痫发生，颞叶癫痫可能是一个动态过程。

2.1 间质活动

从脑电图监测上观察到癫痫发作间期的癫痫样放电，被认为是大脑易感性的标志物[22-23]。迄今为止，在颞叶癫痫患者和动物模型中均未见间质活动对认知过程有直接影响的文献报道。有假设认为间质活动是通过改变theta的节律间接作用于记忆功能[22]，在早期阶段和整个癫痫发生过程中发现了一致的记忆缺陷。关于间质活动对认知功能更广泛的认识，有人提出间质活动具有双重作用，在第1次发作前具有补偿作用，在那时后具有致痫作用[24]，即根据IA的出现时间(即在SRSs之前或之后)，IA可能会产生相反的作用：抑制和促进癫痫发作[25-26]。

2.2 发作后活动

发作后活动或者状态是颞叶癫痫认知障碍的另一个潜在机制[14,16]。癫痫发作中止后，大脑逐渐恢复意识状态的过程，出现短暂的认知和记忆力减退。目前相关的解释假设主要包括神经递质(如GABA和谷氨酸)的消耗，受体表达的修饰，活性抑制机制(如超极化后)及脑血流量等关键机制[6]。因此，发作后活动可能会通过暂时性破坏颞叶网络兴奋-抑制平衡来影响认知功能，尤其是短暂的认知功能。我们推测癫痫异常活动引起结构性破坏，影响兴奋-抑制平衡，从而导致认知功能的损害，且结构性破坏与认知损害程度可能存在一定的正相关。

3 网络重组

3.1 神经网络变更

认知功能基于颞叶网络的功能连通性，当网络连接发生结构脱节时，其性能也跟着变化[27-28]。神经元损害或者丢失会相应带来其功能的缺失。当颞叶癫痫发生形态学改变时(例如神经元丢失、突触受损)，肯定会涉及到其认知功能的损害[29]。最近，有研究通过神经干细胞对海马损伤脑区进行干预，阻止颞叶癫痫的癫痫发作以及改善其认知合并症[30]。海马神经元丢失引起多突触连接性遭到破坏，这不仅可能会导致内嗅-海马网络失衡，也会影响参与认知功能的其他颞叶脑网络[24]。最后，齿状回生苔藓细胞在依赖海马记忆过程中获得了关注[31]，是海马体空间编码的主要神经元，被认为在颞叶癫痫认知功能中起着关键作用。颞叶网络的功能连通性与结构连接性相互影响，共同干预认知功能。

3.2 电路重组

神经元之间和颞叶网络之间的电路重组，可能也会影响认知的节律活动。θ(4～12 Hz)和γ(30～80 Hz)节律都是记忆编码和检索的重要参与者[32-33]，在兴奋性锥体细胞和抑制性GABA能的中间神经元连接中可引起振荡周期。神经振荡是颞叶记忆网络的一个新兴属性，其时间结构可同步或协调传入信息，信息再被传输到神经元网络的下游目标[34-35]。在颞叶癫痫患者中，基于动态时间协调的大脑振荡发生异常，引起颞叶网络系统破坏导致认知缺陷[24]。

4 突触可塑性

研究普遍认为突触可塑性在一般的学习和记忆过程中是不可或缺的[36-37]。颞叶癫痫认知缺陷的另一个潜在机制是突触可塑性的受损。癫痫发作会破坏可用于信息处理的海马突触可塑性[38-39]，干扰谷氨酸能和GABA能之间传递的长期可塑性的协调[9]，从而影响信息编码和记忆巩固的加工[40]。通过某些受体的作用可改善癫痫持续状态后的海马突触可塑性和行为缺陷[41]。可以认为，突触传递间的兴奋抑制平衡失调与癫痫认知损害相关，但这种失衡是导致疾病的原因还是癫痫网络异常的结果，仍是未知的。

5 小结

颞叶认知网络系统，不管是结构性还是功能性的连接受损，可能都会导致兴奋-抑制失衡，引起认知功能缺陷。颞叶癫痫认知功能缺陷存在其他几种潜在机制，包括癫痫异常活动(如SRSs)、振荡节律、动态协调、神经网络以及突触可塑性的作用。颞叶癫痫是中枢神经系统的复杂性神经变性疾病，其认知障碍的发生发展受到诸多不同发病机制和复杂性神经网络机制的相互交融作用的影响。笔者认为兴奋-抑制平衡在颞叶癫痫认知障碍中具有核心作用，也为在分子生物水平和神经网络水平更深入地研究颞叶癫痫的提供理论基础，从而确定该疾病的预防性生物标志物。