以亚急性肝衰竭为首发表现的自身免疫性肝炎1例

卢玲玲 张会 耿爱文 肖丽 咸建春 亓传旺

患者男，76岁，退休，病程9个月，反复乏力、纳差、尿黄，先后住院三次。患者首次住院于2017年2月8日，主诉“乏力、纳差、尿黄10余d”，无畏寒、发热，无鼻衄及牙龈出血，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻。既往史、个人史无特殊。查体：皮肤、巩膜黄染，未见其他阳性体征。肝功能：TBil 218.9 μmol/L，DBil 187.6 μmol/L，ALT 496 U/L，AST 723 U/L，GGT 268 U/L。PT 18.6 s(正常12～16 s)。抗-HEV-IgG 阳性(+)s/co。予一般护肝、降酶等治疗，效果欠佳。2月17日复查肝功能：TBil 594 μmol/L，DBil 417.3 μmol/L，Alb 30.6 g/L，ALT 316 U/L，AST 444 U/L，PT 21.2 s。拟“急性戊型病毒性肝炎 亚急性肝衰竭”，予激素(自2月24日泼尼松片10 mg，1次/d口服逐渐减量治疗至3月17日)、人工肝、异甘草酸镁等治疗2.5个月病情好转于4月21日出院。3个月后再次出现上述症状，肝功能TBil 221 μmol/L，DBil 167.1 μmol/L，ALT 868 U/L，AST 1 226 U/L，ALP 211 U/L，GGT 127 U/L，遂再次入院，因查EB病毒PCR定量(EBV DNA)>1.0×103拷贝/mL(+)，考虑为“EB病毒性肝炎”，予“更昔洛韦”抗病毒、人工肝、激素(8月17日至8月23日给予氢化可的松0.1 1次/d静滴，自8月24日10 mg/d逐渐减量治疗至9月25日)等治疗1.5个月，9月25日复查TBil 63.1 μmol/L，病情好转出院。出院1月余，上述症状及肝功能异常再次出现，因此第三次入院。查体：皮肤、巩膜中度黄染，可见肝掌，脾肋下3 cm，未见其他阳性体征。血常规：RBC 4.69×1012/L，Hb 144 g/L，WBC 5.17×109/L，PLT 98×109/L。PT 16.3 s，TT 20.1 s。肝功能：TBil 127.1 μmol/L，DBil 96.9 μmol/L，Alb 43.8 g/L，ALT 269 U/L，AST 285 U/L，。肝炎病毒标志阴性。甲胎蛋白10.27 ng/mL，癌胚抗原3.85 ng/mL，铁蛋白735.70 ng/mL，糖类抗原199 176.50 U/mL。铜蓝蛋白正常。EBV DNA <1.0×103拷贝/mL(-)。抗-HAV IgG/IgM、抗-HEV IgG/IgM 均阴性。上腹部增强MRI：肝硬化伴小囊肿，脾大。三次住院过程中多次查体液免疫(IgA、IgM、IgG、C3、C4)及细胞免疫正常。每次住院查Torch抗体定量4项及自身免疫性肝病相关抗体，除第三次入院查抗肝肾微粒体抗体(LKM)-1弱阳性，其他均阴性。考虑戊肝、EB病毒感染不能充分解释患者临床经过，征得患者及家属同意，11月4日在B超定位后于床边行肝活检。病理提示界面炎明显，淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变，纤维组织增生。根据AIH 综合诊断积分系统(1999 年)，患者ALP(ULN倍数)/AST(ULN倍数)<1.5 +2分，肝炎病毒标志物阴性 +3分，药物史阴性+1分，平均乙醇摄入量(<25 g/d)+2分，肝组织学表现典型+5分，对激素治疗反应完全且有复发+5分，抗LKM-1阳性+1分，总积分19分，明确诊断：AIH肝硬化代偿期。按《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》给予糖皮质激素单药治疗(泼尼松(龙)初始剂量30 mg/d)，每隔2～3月门诊复查，至今已随访18个月，病情稳定，未再复发。

讨论AIH临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但高达25%的患者可表现为急性起病，部分患者可呈波动性或间歇性发作，其中小部分可进展为急性肝衰竭。本病例为老年男性，既往无肝炎病史，3周内出现肝功能进行性恶化，重度黄疸，PTA 下降至 40%以下，并出现低蛋白血症等表现，结合影像学、肝组织病理检查，支持亚急性肝衰竭诊断，但临床不具备AIH的重要特征，同时还存在其他干扰因素，影响其及时、准确诊断。

有研究显示，AIH诱导的肝衰竭在女性病人中更普遍，男女比例为1:6[1]。世界各地AIH诱导的肝衰竭患病率有所不同，美国的一项研究：1998年到2008年间，1 147例暴发性肝衰竭病人中，仅5%病例是由AIH所导致[2]；我国的一项研究发现，2002到2011年间，由AIH诱发的肝衰竭仅占全部肝衰竭病例的0.5%，虽然发病率低，但预后很差，未肝移植的病人生存率仅20%[3]。

急性起病AIH常常缺少自身抗体阳性和血清IgG水平高于正常上限这两个重要特征。本例IgG水平始终处于正常范围内，但疾病活动时有所升高，治疗后IgG水平下降；患者的抗LKM-1在发病几个月后才转为弱阳性，故诊断急性起病的AIH 时不能拘泥于这两个指标。AASLD建议当怀疑AIH为急性肝衰竭的病因且自身抗体阴性时行肝活检，然而，对于肝衰竭的病人肝脏受损严重，肝活检很难甚至不可能完成，所以，部分AIH诱导的肝衰竭病例可能被混入了不明原因肝衰竭[1]。为了挽救患者生命，有些未能明确诊断而又难以排除AIH时，在权衡利弊后可谨慎使用糖皮质激素治疗。

免疫学上，机体自身免疫耐受是CD4+CD25+T 淋巴细胞和自身反应性 T 淋巴细胞比例平衡的结果，任何导致上述平衡破坏的遗传异常或环境因素都会引起自身免疫性疾病的发生[4]，感染是打破免疫耐受触发AIH最常见原因[5-6]。虽然本例第一次入院时查抗-HEV-IgG 阳性(+)，但对照戊型病毒性肝炎诊断标准，此患者依据不充分。因检测抗-HEV IgM始终阴性，无急性期与恢复期抗-HEV IgG滴度4倍及以上升高或降低，肝组织学未显示出汇管区炎症和胆汁淤积等病毒感染的特征。HEV感染可能是AIH发病的一个触发因子或者半抗原[7]。

EBV是一种普遍存在的人类疱疹病毒，虽然它可以引起EB病毒性肝炎，但我国属发展中国家，EBV 感染集中在婴幼儿时期，多为无症状隐性感染，成人EB病毒性肝炎极少[8]。本例患者第二次住院过程中间隔半月两次EBV DNA检测阳性，据此诊断EB病毒性肝炎显然也缺乏依据，况且EB病毒性肝炎的发生与病毒载量无直接相关性，而与细胞免疫功能紊乱相关[9]。EBV虽可能作为诱因激发AIH发作，但AIH发病的根本原因是自身免疫异常，诊断与治疗的关键仍是AIH而不是EBV，因为第三次发病时EB病毒已阴性。

综上所述，非典型发病的AIH不容易及时诊断，若有其他因素干扰则诊断更为困难，诊断与治疗疾病时应有严谨的态度与循证的习惯，对于疑似不典型的AIH患者，应及时给予肝组织学检查。