中药复方治疗不同类型颈椎病的分子机制研究进展▲

杨翔宇 周宾宾 吴俏锋 莫棋琳 夏伟华 熊义合 张国辉

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001，电子邮箱：1213251379@qq.com；2 广西中医药大学第一附属医院康复医学科，南宁市 530001)

【提要】 近年来颈椎病的发病率呈逐年上升态势，发病年龄日趋年轻化，已经成为严重威胁人类健康及生活质量的疾病之一。根据受累组织和结构的不同，颈椎病可分为椎动脉型颈椎病、脊髓型颈椎病、神经根型颈椎病、颈型颈椎病、交感神经型颈椎病等类型。目前临床上针对颈椎病的治疗主要采用消炎止痛药、手术、牵引等手段，但药物疗效欠佳，手术风险高且症状易反复。而近年来中医药在整体观念、辨证论治的指导原则下治疗颈椎病取得较好的效果，本文就近年来中药复方治疗颈椎病的分子机制研究进行综述，为临床治疗颈椎病及相关研究提供参考。

颈椎病又称颈椎综合征，是临床上常见的骨伤科疾病[1]，目前其发病机制尚未明确，学术界普遍认为该病是由于颈椎间盘、软组织、骨骼等出现退行性病变，导致周围的血管、神经根、脊髓等组织受到影响而出现多种临床表现的一组症候群。随着社会的发展，人们工作方式和生活习惯的改变，颈椎病的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄日趋年轻化，严重影响人们的生活质量、工作效率及身体健康[2]。根据受累组织和结构的不同，颈椎病可分为椎动脉型颈椎病(vertebral artery type of cervical spondylosis，CSA)、脊髓型颈椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)、神经根型颈椎病(cervical spondylotic radiculopathy,CSR)、颈型颈椎病、交感神经型颈椎病等类型，但目前临床上均无特效疗法，主要采用消炎止痛药、物理治疗、手术等对症治疗，治疗方法较为局限且单一，药物的不良反应多、手术风险高，进一步加重患者的经济成本和心理负担。近年来，中药复方治疗颈椎病在改善病情、减少不良反应、提升患者生活质量等方面取得满意疗效。现就近20年来中药复方治疗各类型颈椎病的相关分子机制进行综述。

1 CSA

CSA是一种由颈椎退行性病变影响椎动脉对脑部的供血，既而出现颈项部不适、眩晕、猝倒、疼痛等临床症状的骨伤科疾病[3]，容易被非专科医师忽视，严重威胁着患者的身体健康。目前学术界尚未对其发病机制达成共识，该病的治疗已成为临床棘手问题。

闫伟[4]发现，颈眩宁冲剂可以有效缓解CSA患者的症状，这可能是因为颈眩宁冲剂能降低血浆内皮素水平、提高血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平，恢复血管内皮细胞的功能、椎动脉供血、维持脑组织血供。寿折星[5]发现，复方川脊方可有效抑制椎动脉血管增殖和重构，提升椎动脉平均血流速度，降低搏动和阻力指数、全血及血浆黏稠度，对CSA具有良效。李清林[6]发现，活血定眩胶囊可降低CSA模型大鼠血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin,IL)-6及IL-1β水平，提高免疫因子表达，进而提高机体免疫力以实现治疗CSA的目的。刘涛[7]对CSA小鼠进行观察发现，中等剂量的活血定眩胶囊能降低丙二醛水平，促进一氧化氮和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌，增强SOD活性，通过氧化应激、炎症及免疫等多种机制调节血管内皮细胞功能，改善CSA的症状。缪艳燕等[8]发现，丹天颈舒胶囊可降低CSA家兔血清丙二醛水平，增强SOD活性，进而缓解症状。邓宇[9]的研究表明，活血软坚方能抑制星形胶质细胞的过度增殖，维持幼稚期慢性受压颈脊髓胶原纤维酸性蛋白星形胶质细胞的数量，进而发挥预防和治疗颈脊髓受压的作用。巩彦龙[10]发现，活血定眩胶囊可使CSA模型大鼠脑组织中神经肽Y、P物质、β-内啡肽的含量显著下降，进而改善CSA模型大鼠脑循环。胡兆斌等[11]发现，通络定眩方可降低CSA模型兔血清内皮素水平，提高血清一氧化氮水平，改善椎动脉供血。樊烜婷[12]发现，通督活血汤可降低肾督虚瘀CSA模型兔椎间盘组织及血清IL-1、TNF-α、血栓素B2水平，提高血浆6-酮-前列腺素及血清三碘甲状腺原氨酸、四碘甲状腺原氨酸水平，改善椎动脉循环。吴昊[13]发现，高剂量通督活血汤能明显提高肾督虚瘀CSA模型兔环腺苷酸/鸟嘌呤核糖核酸比值、血浆促肾上腺皮质激素及一氧化氮水平，降低血清内皮素、椎间盘髓核中前列腺素(prostaglandin E2,PGE2)水平，从而改善病情。蒋宜伟[14]发现，活血定眩丸对CSA模型兔血清一氧化氮、ET无明显影响，其可能通过其他潜在通路改善CSA模型兔的病情。宋敏等[15]发现，活血定眩丸可增强CSA模型大鼠脑组织SOD活性、降低丙二醛水平、升高B细胞淋巴瘤2/B细胞淋巴瘤2相关X蛋白的比率，改善椎动脉的血供。王冬娜[16]的临床研究表明，复方丹参滴丸可通过改善红细胞变形能力来减轻缺血所致的细胞膜和线粒体损伤及降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，进而改善颈椎病患者的症状。

综上，目前中药复方对CSA的分子机制研究不仅涉及临床研究，同时向动物研究纵深发展，研究层面包括细胞自噬、血流动力学、氧化应激等方面。然而，中药复方的相关毒理、药理研究仍较少，起效机制有待商榷。

2 CSM

CSM是一种由颈椎退行性病变导致椎管狭窄或其他因素使脊髓受压而引起的骨科常见病[17]。陈晓波[18]对无髓性损伤的慢性颈脊髓压迫大鼠的炎症机制进行研究发现，补肾活血方可能通过激活核因子κB通路来有效抑制脊髓受压所致的炎症反应，缓解慢性颈髓受压所致颈肩和上肢刺痛等不适症状。徐远坤等[19]对采用创新大鼠自体第7颈椎棘突椎间移植法制作的CSM大鼠模型进行研究发现，中药“健身丹”可有效提高大鼠受压节段脊髓抗神经细胞抗凋亡基因B淋巴细胞瘤2的mRNA表达水平，改善CSM的不良症状。肖德意[20]的研究显示，中药活血方可提高CSM模型家兔的神经元微环境中神经丝蛋白的表达水平，抑制胶质细胞胶原纤维酸性蛋白的表达，改善CSM神经元和神经元微环境，促进神经元修复。张春松[21]的研究表明，芍药木瓜汤可减少CSM家兔受压节段脊髓神经的凋亡，有利于病变组织的修复。姚敏[22]发现，高剂量参芪麝蓉丸可降低CSM模型大鼠血清磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)的水平，而不同剂量的参芪麝蓉丸均可降低CSM模型大鼠血清中的PGE2水平，进而实现治疗CSM的目标。曲安龙[23]对120例CSM患者进行临床观察发现，益肾通络汤可明显降低患者血清内皮素水平，改善患者的脊髓功能。杨宇等[24-25]发现，不同剂量益气活血方均可减低CSM大鼠脊髓组织PGE2、PLA2、丙二醛含量，提高SOD含量，进而促进脊髓功能修复。葛鸿庆等[26]对采用颈椎前路置入螺钉建立的CSM模型大白兔进行研究发现，补肾活血方可以促进中药组CSM模型大白兔的VEGF及其mRNA表达，从而实现治疗CSM的目标。陈晓东等[27]对60例CSM患者进行观察发现，术后(颈椎前路手术、颈椎后路手术和颈椎前后路联合手术)采用补气通络法可以降低患者血液中ET、一氧化氮水平，并能动态调节血液中β淀粉样蛋白含量，有助于术后神经功能的恢复。李具宝等[28]发现，益气化瘀补肾方可通过上调血清Ⅱ型胶原mRNA表达水平和下调血清Ⅰ型胶原mRNA表达水平来发挥防治CSM椎间盘退变的作用。都兴林等[29]发现，丹参舒颈丸能增强CSM模型大鼠血及脊髓内SOD活性，降低丙二醛水平，改善症状。欧传双[30]对60例CSM患者进行观察发现，补气通络法能降低患者术后(颈椎前路手术、颈椎后路手术和颈椎前后路联合手术)血清ET水平，有助于术后神经功能的恢复。陈锋等[31]发现，活血方可提高CSM模型大白兔脊髓VEGF的表达，改善脊髓细胞微循环，保护脊髓功能。

综上，中药复方针对CSM的研究主要集中于动物研究，研究内容包括炎症因子、氧化应激、自噬因子等方面，均取得较大进展。然而，相应的临床报道仍较为欠缺，今后中医药工作者需进一步将实验研究的成果应用于临床，为中药复方治疗此类患者提供依据。

3 CSR

CSR是由颈椎退行性病变刺激或压迫神经根，进而出现以颈项疼痛不适，肩、臂、手部放射性疼痛等为主要临床表现的骨科常见病，是临床上最常见的颈椎病类型[32]。CSR发病率较高，多见于中老年人群，对患者的生活质量及身心健康均造成重大影响。

吴大伟[33]对采用参照夏睿智法建立的急性期CSR模型大鼠进行研究发现，芍药甘草可以先通过抑制NLRP3炎症小体的合成与代谢，进而抑制NLRP3炎症小体介导的TNF-α、IL-33、IL-18等炎性因子在病变处的活性，改善急性CSR的症状。窦夏睿等[34]采用颈椎插线法建立CSR模型大鼠，予复方颈舒片治疗，结果发现复方颈舒片能显著明显提高大鼠感觉神经的传导性，减低痛觉敏感性。任忠陆[35]发现，颈腰痛I号方能显著提高CSR大鼠血浆中的6-酮-前列腺素水平，进而改善CSR的症状。杜景华等[36]表明，中药骨刺痛消汤可明显降低CSR家兔血浆中的PGE2水平，发挥抗炎作用。李强等[37]动态监测芪麝丸药液不同给药周期对气虚血瘀CSR大鼠血流动力学、PLA2和PGE2炎性因子、颈椎组织病理学等多项指标的影响，结果显示，随着给药时间延长，大鼠可出现不同程度血流动力学下降，PLA2和PGE2炎性因子及颈椎组织病理学趋于正常，为CSR的辨证施治及相关的实验研究提供了参考。李参天[38]发现，温阳通络胶囊可降低CSR患者血清IL-10水平，同时可提高骨钙素、碱性磷酸酶的水平，缓解患者临床症状。刘斌等[39]发现，虫类散剂可降低炎性CSR模型大鼠的炎性颈神经根IL-1、IL-6水平，进而对CSR具有防治作用。娄宏君等[40]发现，脊痛消胶囊可降低CSR模型大鼠脊髓组织IL-1β、IL-6及组胺水平，进而实现对CSR的治疗。

综上，采用中药复方治疗CSR能明显改善患者的临床症状，取得较为满意的疗效，其可能是通过影响炎症因子、血流动力学等发挥治疗作用。然而，中药复方治疗CSR的基础研究和临床研究仍不够全面，需要更进一步深入其相关机制。

4 颈型颈椎病

颈型颈椎病是一种以颈、肩、枕部酸、麻、胀、痛等感觉异常，并伴有颈部呈僵直状及相应压痛点为主要临床表现的颈椎病，贯穿于其他类型颈椎病的始终，具有自限性、反复性的特点[41]。张园芳[42]对颈型颈椎病模型家兔进行研究发现，不同剂量的芍药甘草汤均可抑制核因子κB信号通路，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的含量及微小RNA(microRNA,miR)-155的表达水平，提高miR-146a的表达水平，从而改善颈型颈椎病的颈部炎症损伤。张清词[43]的研究表明，六白菖砂粒剂可通过影响蹲坐低头位颈椎病模型家兔血清IL-1、IL-6及颈椎的椎体骨密度表达，改善颈椎病的症状。综上，芍药甘草汤、六白菖砂粒剂可能通过抑制炎症因子的释放发挥治疗颈型颈椎病的作用，但目前的研究较少，研究结果尚存疑问，亟待进一步研究阐明。

5 其 他

温元强[44]对采用长期地头位和风寒湿刺激法建立的风寒湿痹证颈椎病家兔模型进行研究发现，颈康灵可明显地延缓颈椎病肌肉软组织的病变进展，这可能是由于颈康灵可通过提高病变部位的SOD、钠钾三腺苷酸酶及钙离子三腺苷酸酶活性来发挥抗氧化、消炎止痛的作用，从而改善颈椎病的症状。朱德良[45]发现，颈康灵有利于风寒湿痹证颈椎病模型家兔骨骼肌超微结构的修复，这可能是因为颈康灵胶囊可改善局部病灶的微循环。王诗忠等[46]发现，中、高剂量桂枝加葛根汤可以提高颈椎病大鼠血清纤维环细胞聚集蛋白聚糖mRNA的表达水平，并在逆转录水平方面对纤维环细胞产生影响。林俊山等[47]的研究显示，颈舒片能降低颈椎病患者血清TNF-α水平，缓解颈椎病带来的疼痛。林石明等[48]对新西兰兔建立的颈椎间盘髓核炎症模型进行研究发现，颈痛宁能降低退变颈椎间盘髓核中的6-酮-前列腺素Flα和组织胺水平，进而有效抑制髓核炎症。焦艳等[49]发现，二十五味珊瑚胶囊能抑制退变颈椎间盘中PLA2的活性和多种炎症介质的合成来治疗颈椎病。于林[50]发现，颈椎舒颗粒可升高颈椎间盘退变模型大鼠水通道蛋白1、3及VEGF水平，延缓颈椎间盘变性。方月龙[51]发现，葛根素能升高颈椎病模型大鼠颈椎间盘纤维环的抗凋亡因子B细胞淋巴瘤2水平，降低促凋亡因子胱天蛋白酶3的蛋白表达水平，从而抑制细胞过度凋亡，改善椎间盘的退变情况。周军等[52-54]发现，葛根汤、桂枝汤能降低退变颈椎间盘模型大鼠中退变颈椎间盘组织PLA2的活性，同时葛根汤可抑制环氧合酶活性，从而发挥治疗颈椎病的作用。孙鹏等[55]发现，益气活血方可以降低颈椎病模型大鼠椎间盘软骨细胞内B细胞淋巴瘤2相关X蛋白和胱天蛋白酶8的表达水平，升高B细胞淋巴瘤2的表达水平，这可能是治疗颈椎病的机制之一。椎间盘是颈椎的重要组成部分，当其出现退变可导致颈椎病的发生。因此，如何缓解椎间盘变性是防治颈椎病的重要举措，上述关于中药复方的基础研究表明，中药复方对颈椎间盘的退变具有延缓作用，这为颈椎病的治疗提供新思路、新疗法，但上述研究仍在如模型动物的选择、造模方法、观察指标等方面均存在差异，故上述的结论需要进一步的临床及基础研究进行验证。

6 小 结

随着社会的不断发展，人们的工作方式、生活习惯亦随之发生重大变化，如伏案工作的时间过久、缺乏运动等，导致颈椎病发病率不断攀升，且发病年龄日趋年轻化，对人们的生活质量和身体健康造成重大负面影响。目前，西医在临床上主要以非甾体药消炎止痛、物理治疗、手术等手段治疗颈椎病，但药物副作用大，手术风险高，症状易反复，疗效欠佳。中药复方基于中医学整体观念，在辨证论治的指导原则下进行治疗，更具个性化，对各型颈椎病的防治具有独特优势。目前，中药复方治疗颈椎病的分子机制研究已取得一定成果，中药复方可通过多通路、多靶点、多机制的作用，有效缓解颈椎病的症状，提高患者的生活质量，延缓颈椎退行性病变。但目前的研究仍有较多缺陷，如没有形成较为统一的颈椎病中医辨证分型，各研究样本量偏少，毒理药理学等方面的研究亟须开展。因此，今后开展的实验或临床研究，应该更加注重各型颈椎病的辨证论治，加大样本量，并根据不同证型、疾病的不同发病阶段给予个体化、有针对性的干预复方，丰富该疾病的研究内容，以为其临床防治提供更有意义的向导。