实现慢性乙型肝炎治愈的战略计划及路径研究(美国国立卫生研究院2019 年11 月)

袁正宏课题组 编译

尽管高效的乙型肝炎预防性疫苗已经普及了30 多年，但HBV感染仍在继续蔓延。每年约有90 万人死于暴发性肝炎(急性肝功能衰竭)和慢性HBV感染导致的肝硬化(肝脏瘢痕形成)、肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)等。HCC作为一种主要由HBV 慢性感染所导致的癌症，其发病率在世界范围内也在逐步上升。目前，每年死于病毒性肝炎的人数高于死于艾滋病毒感染、结核病或疟疾的人数，这表明我们迫切需要更好的方法来治疗及治愈些HBV感染者。在感染率较高的地区，例如东亚和非洲，超过6%的成年人受到过感染。其最常见的感染方式是通过母婴垂直传播，或者在幼年期间暴露于感染者的血液或者其他体液。性接触、共用针头，或者其他会导致暴露于感染者血液或者体液的途径，也可以传播病毒。在出生第一年内就感染了HBV的婴儿中，80%～90%会发展为慢性感染；而在1～5 岁感染的幼儿中，这一比例就会下降至30%～50%。因此，提高婴儿和儿童的疫苗接种率是控制HBV流行的关键因素。与儿童相比，大约95%的成年人发生急性HBV感染之后都会完全康复，并不会发展为慢性感染。

目前的治疗方案虽然有助于控制HBV感染，但往往需要多年甚至终身治疗。此外，患者还要承受高昂的治疗费用、持续不断地监控病情进展，并且坚持履行治疗方案，这些都是不小的负担。但即使接受治疗，患者罹患肝硬化和肝癌的风险仍然高于正常人。乙型肝炎研究的最近进展，尤其2012 年发现牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP) 是病毒进入细胞所必需的受体，使人们乐观地认为治愈乙型肝炎也许是可能的。

目前，美国Trans-NIH乙型肝炎治疗工作组(WG) 已经成立，该工作组由国家过敏和传染病研究所(NIAID)领衔，旨在将美国国立卫生研究院(NIH)在支持慢性乙型肝炎治愈研究中的作用进行梳理，形成条文。工作组由来自NIAID，国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDKK)，国家肿瘤研究中心(NCI)，国家少数人群健康及健康差距研究中心(NIMHD)，以及NIH 院长办公室(OD)的科学和政策专家组成。为了广泛采纳公众信息，WG 发布了一份信息征求通告(RFI)，并且已经收到了34 封来自学术界、倡议组织、工业界、政府、临床实验网络以及非营利组织的回复。Tran-NIH 治疗乙型肝炎战略计划建议通过利用临床队列和生物信息库、共享资源和利用多学科生物医学合作来最大限度地利用资源。该计划的战略重点是：(1)了解乙型肝炎生物学特性； (2)开发工具和资源来推进HBV 研究； (3)开发治疗和预防乙型肝炎的策略。我们预计，最为优先的这三个领域的进展将是相互依存和相辅相成的。下面概述的几个主题贯穿战略计划，以最大限度地利用资源并实现计划的目标：

1.建立已有的人类数据库和生物库。这会有助于更好地理解HBV 的基本临床症状，建立更好的生物标志和诊断模式，更科学地评价潜在的治疗方案。

2.共享资源和标准化的技术。这可以加速对HBV 疾病进展复杂性的基础研究，以及有希望药物的临床前测试。

3.广泛的，多学科的生物医学合作协调。这不仅对于HBV研究本身十分重要，对于培训下一代HBV研究者，使他们能运用新兴的科学进展开展研究，也是至关重要的。

根据许多HBV 工作小组的讨论结果，WG 将乙型肝炎的治愈定义为HBsAg的持续消失，最好伴有HBsAg 抗体的产生，并且在有限的疗程过后，血清中持续监测不到HBV DNA。WG 采纳这一定义，是因为其反映了一种可行的、临床相关的指标。而完全治愈，指的是消除体内所有的HBV DNA，这一终点在临床上可能是不必要的，并且也不能通过现有的技术进行评估。WG 将预防也纳入这一项计划中，是因为预防也是消除HBV传播的关键因素，并且它和乙型肝炎的治愈密不可分。为了有效应对乙型肝炎病毒带来的全球公共卫生挑战，治疗需要与更好的筛查、后续护理和提高疫苗接种覆盖率等方面携手共进。

一、战略优先事项1：乙型肝炎病毒生物学

慢性乙型肝炎的临床表现是多阶段的，且各阶段(免疫耐受期、免疫激活期和非活动期)之间能够相互转换。这些阶段能够通过病毒复制标记物(HbeAg、HBsAg和HBV DNA)的水平和肝脏病变标记物(ALT)的水平进行区分。了解HBV 感染与疾病的分子生物学和免疫学机制对研发乙型肝炎的治愈策略是十分重要的，阐明感染中HBV 的生活周期和宿主应答的研究能够有助于找到潜在的治疗靶点。

为了实现下述科学目标，NIH 将整合现有的研究活动、资源和患者队列，例如NIDDK乙型肝炎研究网络(HBRN)及其数据库。与此同时，需要建立进一步发展所需的新工具和资源。新的资源，特别是细胞模型和动物模型，以及新的技术，包括患者样本的综合系统生物学分析方法、激光捕获显微切割技术、数字微流体PCR 技术和深度测序技术等，将有助于研究人员探索病毒的致病机制，包括化疗和免疫抑制治疗导致的HBV 再激活。

共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV 复制过程中所形成的关键性因子。cccDNA 作为所有HBV RNA 的转录模板存在于细胞核中。沉默cccDNA的转录被认为是重要的治疗策略，发展定量检测cccDNA的方法和评价其转录活性是十分重要的。了解不同病毒蛋白和宿主因子的功能对于促进HBV治愈所需的实验方法、模型和其他资源的发展是十分重要的。 HBV入胞受体NTCP的发现直接促进了HBV 易感的NTCP 转基因细胞和动物模型的产生。更进一步的基础发现将促进新型生物标记物和新实验技术的出现。

HBV 感染的临床预后受到多种因素的影响，包括年龄、性别、种族、病毒基因型、免疫抑制状态、并发症(尤其是其他肝病)、其他病毒(HDV、HCV、HIV 等其他微生物)共感染。因此，为了了解复杂而多样的宿主与病原体相互作用，大规模和多样化的临床研究是十分必要的。这些研究结果有利于扩展实验方法和研究内容的宽度，也能够评价针对不同医疗机构和人群的诊断工具的有效性。

(一)明确控制感染和疾病进展的病毒学因素 HBV 的复制相关机制是个明确的治疗靶点，目前的治疗方案也确实针对于此，包括两种：一是阻断病毒复制的核苷类似物；另一种是干扰素，它有促进宿主免疫应答以及抑制病毒复制的作用。但是，停药后常会出现反弹。更好地了解HBV生命周期的每个步骤以及各种病毒因素在疾病进展中的作用，将有助于研发治愈慢性乙型肝炎的新型抗病毒药物和新的治疗策略。HBV的病毒蛋白(包括HBx、HbsAg、HbcAg、HBeAg)的功能我们已大致了解，但其在HBV 复制、免疫抑制和发病机制中的多重相互作用还有待阐明。HBV cccDNA的生成、稳态、衰变和转录调节，也都是治疗性干预的潜在靶点。进一步研究HBx 蛋白，包括其在病毒复制中的机制、在cccDNA 转录中的调节作用及其在HBV发病机制中的作用，都可能有助于开发靶向HBx和阻断cccDNA转录的抗病毒药物。在不同的HBV和宿主基因型的分子水平上明确这些机制的作用，将间接或直接地为靶向cccDNA的治疗奠定基础，从而更好地治愈慢性乙型肝炎患者。

关于HBV DNA 整合到宿主染色体上的研究，已知其会引起宿主基因变异，将有助于解释肝细胞癌发生、进展中的多阶段变化。基因组关联分析(GWAS)、RNA 测序和单细胞测序这些新型技术的应用或将提升我们对整合重要机制的了解。

(二)了解HBV 感染中的免疫和其他宿主因素 95%的急性HBV成年感染者可得以治愈，这一事实表明免疫反应可以清除HBV感染并阻止其慢性化发展。此外，多达10%的慢性乙型肝炎患者会自发实现功能性治愈，即出现HBsAg 的持续丢失和HBsAg 抗体的出现。对机体发生这种有效的免疫反应内在机制的研究，对于实现临床治愈至关重要。成功的治疗可能包括以下两种策略：一种是直接抑制病毒的活性，另一种是阻止病毒向未感染细胞的扩散。

HBV 感染看起来不诱导机体固有免疫反应，被认为是一种“隐匿”病毒。然而，先天免疫激动剂可以激活干扰素表达，这可能成为抗HBV治疗的新方法。关于先天免疫在HBV感染中的作用尚不明确且存在争议。适应性免疫是控制HBV 感染中的关键。深入研究HBV持续性感染中T细胞和B细胞的应答、T细胞的耗竭、自发或治疗后的T细胞恢复对于了解病毒的免疫控制是必需的。这些研究需考虑HBV与HCV、HDV 或HIV共感染以及不同状态的肝疾病对HBV特异性免疫的影响。

(三)不同亚群和年龄组的疾病进展和防控的临床病理学和相关因素研究 影响疾病进展的因素反映了疾病生物学机制的变化，也可能影响治疗的反应。感染时的年龄是慢性感染风险中最重要的影响因素，即儿童的慢性感染风险最高。建立对儿童有效的治疗方法将产生极大的影响，这需要与年龄相关的HBV免疫应答机制的差异的阐明。

慢性丙型肝炎患者的全基因组关联研究(GWAS)将单核苷酸多态性与自发性和治疗性HCV感染清除联系了起来。这一关联似乎也与种族、HCV 基因型和病毒载量等因素相关。一些GWAS已经提出基因变异与HBV持续存在和HBV相关HCC之间的联系。需要进一步研究来鉴定相关基因并阐明其与HBV疾病进展的机制。

HBV基因型是影响疾病进展的另一个因素。肝硬化患者通常被认为发生肝癌的风险较高，但某些基因型(如非洲A1型和阿拉斯加州F1b型)与肝硬化、肝癌的发生、发展也密切相关。需要更多的研究来阐明HBV 基因型在疾病进展，包括与肝硬化和肝癌的发展，及治疗反应性中的作用。

合并感染可能影响治疗的临床结果和有效性。HBV与HCV或HIV的共感染会导致更严重的肝病和更高的死亡率。此外，HCV与HBV共感染的患者，在HCV 的治疗过程中可能会引起乙型肝炎爆发，反之亦然。HDV是一种不完整的、独特的RNA病毒，它需要HBV提供HBsAg, 帮助其病毒组装、释放及感染。HDV合并感染将严重加重急、慢性肝病的发生。其他还应考虑的包括一些社会、行为和饮食因素，特别是当它们与重要的合并症和共感染有关时。酒精使用和其他饮食因素可以在有肝硬化和脂肪肝等共患病的情况下诱发HBV 相关肝病的发生。其他行为例如静脉注射毒品，也会导致HIV、HDV或HCV的双重感染。

临床病理学研究需要侧重于乙型肝炎流行国家的人群，特别是在亚太地区和非洲地区，以研究生物、环境、社会或文化因素对这些人群所感染的病毒及疾病进展的可能影响。环境暴露如黄曲霉毒素、吸烟，或血吸虫病可能影响乙型肝炎引起的肝病的进展。对这些群体的保护因素同样也需要进一步的研究。现有的临床研究网络，如HBRN及其数据库，以及全球网络，如评价艾滋病的国际流行病学数据库(IeDEA)、艾滋病毒/艾滋病临床试验网络和全球艾滋病毒试验战略倡议(INSIGHT)的建立，将有助于上述研究和后续的干预性试验。

二、战略优先事项2：工具和资源

为了实现第一部分列出的研究目标，深化对HBV生物学机制的了解，我们需要把工具和资源规范化，具体包括试剂、检测方法、动物模型和相关实验等。生物储存库和网络平台的出现将允许研究者在基础研究、产品测试和临床评估等方面共享资源、工具、数据和样品。为了更好地反映人感染HBV及其相关疾病特性，改良细胞培养体系也非常必要。另外，发现更多可以体现疾病不同阶段的生物学指标、改良诊断和评估的工具都可以助力基础和临床HBV研究。最后，目前仍需要更多临床研究以期了解HBV 感染疾病并评价治愈的策略。

(一)试剂、流程和测定的标准化与共享 全球的学术、政府和工业界均有开展对HBV的相关研究。规范用于临床前研究的各种HBV核酸或蛋白的生产纯化流程，可以使研究者能够整合来自不同实验筛选出的候选药物和疫苗，其中包含了表达HBV蛋白的重组质粒(真核/原核表达，诱导性/持续性表达)和表达抗HBV蛋白单克隆抗体的杂交瘤细胞的标准化。免疫测定流程的标准化也很重要，例如分泌细胞因子的细胞的定量、胞内细胞因子的染色、T细胞增殖和细胞毒性分析等。这些将有助于研究人员之间交流标准化的样本和数据，并扩大有关乙型肝炎的知识库。

为促进这一目标的实现，NIH将支持标准化试剂、实验方案和分析的建立。NIH正在建立生物数据库，诸如BEI(NIAID建立的数据库https://www.beiresources.org/)，来促成关键资源的共享。NIH将利用已有的临床/流行病学队列、生物数据库和试剂资源(附表4)来推进HBV治愈相关研究。

(二)改良细胞培养方法和无细胞系统，以促进基础研究和产品研发 尽管目前HBV 相关的培养系统已有所进步，但还需要持续不懈的改良。当下研究主要依赖于人肝肿瘤细胞系，如含有HBV基因组质粒的HepG2 2.2.1 细胞。近年发现的NTCP 受体使得多种表达NTCP 受体的改造细胞可以被HBV 感染，例如 HepG2-NTCP 和 Huh7-NTCP。但是这些改造细胞仍不易被HBV感染，提示可能还存在其他未知受体参与该过程。同时，在这些改造的细胞系统中，HBV 的分泌和传播水平也很低。因此，需要建立易感染、且支持细胞与细胞之间传播感染的新型细胞模型或共培养模型，以实现对病毒感染、持续存在和清除——不论是偶发性、药物介导，亦或是免疫介导的——机制的阐明。这类模型对于筛选新型抗病毒药物、评估抗病毒药物联用效果(如同时针对病毒入胞、翻译、组装等)等也将大有裨益。

高阶资源(如源于人胚胎干细胞/多能干细胞的细胞系)对于发展稳健、特异且可靠的 cccDNA报告细胞培养系统很有帮助，后者对开发新的抗病毒疗法又特别有用。类器官系统可能在生理上反映正常肝脏状态，这对于不论是了解HBV相关机制，还是筛选新疗法来说，都是如虎添翼。新的无细胞筛选系统可以高通量筛选潜在抗病毒药物，对探索治愈HBV的方法也是不无小补。潜在的药物包括寡肽文库很可能筛选出有效的策略，例如 辅助性T细胞和细胞毒性T 细胞抗原表位。另外，生物分子的自动化筛选也能用于寻找影响病毒转录、翻译、包装、出胞和感染的特异靶点。

(三)研发可以反映人类肝病进程的新动物模型 研发可以反映人类疾病的动物模型对于基础研究和临床前研究都是非常重要的。临床前研究要对每个模型分别对应疾病的哪些方面特征有清晰的认识。开发一种可用于母婴传播研究的动物模型，将很有价值。

黑猩猩，这种除人类以外唯一可以感染HBV 的灵长类动物，在先前被作为一种重要的实验模型。但由于生物伦理方面的考量，现在不再允许利用黑猩猩进行NIH 资助的研究。所以，现在与HBV 相关的体内研究主要依赖于树鼩、土拨鼠、鸭、小鼠模型。树鼩，是唯一能感染HBV的非灵长类动物，然而HBV在树鼩体内仅是低水平、瞬时复制。树鼩模型曾被用于验证NTCP是HBV的受体之一。土拨鼠模型常被用于临床前研究，但它只能作为一种替代模型，依赖于土拨鼠肝炎病毒(WHV)这种和HBV较为相似的病毒进行研究。HBV 小鼠模型建立相对复杂，需要使用如显微注射，或编码HBV相关基因的载体等递呈方式；或通过转基因表达HBV的方式对小鼠进行改造；或将人肝细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，使HBV能够长期复制并形成cccDNA。

这些小动物模型的局限性突出了开发可行的非人灵长类动物模型以及具有正常免疫功能的小鼠模型来解决HBV研究中的复杂问题的重要性。幸运的是，一些慢性乙型肝炎的新模型正在研发中。值得注意的是，在小鼠和恒河猴中转基因表达HBV的入胞受体NTCP，使得在免疫功能完善的动物中实现HBV的感

染和复制成为可能，尽管这种感染尚不具有持久性，也不能引发疾病。研究的初步结果显示，其他替代的模型，如蜘蛛猴，可以建立HBV的长期感染。NIH 将支持相关研究以确定在动物模型中发现的宿主-病原体相互作用关系、病毒病原学以及疫苗及疗法的疗效等数据，在多大程度上可以在人体中得到重复。

(四)确立疾病进程和治疗应答的生物标志物 我们需要生物标志物来检测HBV的早期感染、肝损伤(包括HCC)的不同阶段、病毒复制情况以及对治疗的应答情况。潜在的生物标志物有前基因组RNA(pgRNA)和HBsAg的含量。HBV cccDNA是HBV复制的一个关键指标，但它仅存在于被感染的肝细胞细胞核，难以对其进行检测。所以，需要可以显示肝细胞内cccDNA和HBV复制水平的血清标记物。最近的报道表明，HBc 核心相关抗原(HBcrAg)是cccDNA 转录的可靠指标，可能优于其他标志物。BcrAg 可能也适用于对慢性乙型肝炎的预后。

使用最先进的技术系统地收集和分析来自慢性乙型肝炎患者的临床、免疫学和病毒学数据，对于理解复杂的宿主-病原体相互作用及其与临床结果的关系至关重要。对这些数据的分析可以有助于反映疾病进程和预测不同人群对治疗应答情况的生物标志物的确立。这些生物标志物可以成为优化方案的基础，不仅有助于深化对HBV的基本认知、识别可用于治疗的环节，而且还可用以评估潜在治疗方法的疗效。这些生物标记需要在不同的种族和民族的人群中进行验证，以确保其具有普适性。

(五)开发用于疾病诊断、监测和治疗评估的手段 基于生物标志物的、用于临床试验的疾病诊断和监测手段的开发，应与候选疗法的开发并行。优先开发适合在资源有限的地区以及在慢性HBV 感染流行的中低收入国家使用的低成本即时诊断服务。

NIH 将支持改进治疗效果评估的相关研究，如检测疾病进展的微创方法。这可能涉及建立在现有活检方法获取肝脏组织的基础上对临床技术进行加强，并推进无创体内成像方法，如瞬态弹性成像(一种特殊形式的超声技术)。NIH 还将支持改进评估肝脏的综合功能和血液动力学(门静脉高压症)的方法的研究。扩展评估方法将是制定和评估HBV 有效对策的关键。

此外，需要改进诊断方法，以便在HBV感染的情况下及早发现和治疗相关的HCC。现有的抗病毒药物可以降低HCC的发展风险，但无法做到根除。由于在某些情况下，即使HBV感染已被清除仍存在发展成HCC的风险，所以针对个体的治疗后定期监测非常重要。此类监测对于已发生肝硬化以及在没有发生肝硬化但已知感染的HBV基因型与HCC发展密切相关的患者中尤其重要。

(六)拓展临床研究 临床研究在研究的早期阶段和后期阶段在不同高危人群中(包括儿童和医疗服务不足人群)测试新的治疗方案和诊断方法来说，都是至关重要的。旨在增加基本知识和促进乙型肝炎治愈的临床研究也需要多学科合作。这些研究将需要利用病毒学、免疫学、系统生物学、数据科学、遗传学和流行病学等不同学科的专业知识。

临床研究能力的建设包括多个部分，从确定临床研究地点和招募相关的不同人群到培训人员以及新技术方法的采用。NIH将在其现有的美国以及HBV 流行地区的临床研究基础设施和资源的基础上进行建设。此外，在HBV和HIV均有流行的地区利用NIH资源将促进HBV治愈方法的开发以及针对合并感染HIV者的治疗方法的发展。

为了实现这一雄心勃勃的研究议程，招募和培训HBV 临床和基础相关研究领域的研究人员十分重要。NIAID最新的乙型肝炎分析显示，很少有研究人员专门关注HBV。然而，许多研究者在研究HIV、肝癌或其他方面的肝功能问题的同时对HBV进行研究。为实现本计划中所述的研究机会，应该增加对HBV研究的关注，并扩大NIH中的HBV研究人员队伍。

三、战略优先事项3：乙型肝炎治愈和防范策略

如上所述，制定慢性乙型肝炎感染的治愈策略不仅包括降低发病率和死亡率的干预措施，还要建立在对于HBV的生物学以及对急性感染的保护性免疫机制的认知上。战略重点1和2中概述的模型系统、实验技术、生物标记物以及其他的一些成熟资源对于测试潜在的新型治疗方案以及优化最有前景应用到临床的治疗方法至关重要。实现这些目标需要学术界和行业合作伙伴之间的相互合作。除了治愈乙型肝炎，改善预防策略对于终止乙型肝炎流行也是必要的。实施世界卫生组织的指导方针——对所有儿童和高危成年人注射疫苗，将会显著降低HBV的传播效率。

(一)制定抑制病毒复制和/或刺激机体免疫应答的治疗策略 如战略重点1中所述，需要制定多重策略以阻断病毒进入未感染的肝细胞，抑制病毒复制，沉默或者彻底清除cccDNA。靶向各个病毒蛋白的一系列药物也处于不同的研发进程中，其中有一些已经进入临床试验阶段。NIH将促进旨在研发靶向重要病毒蛋白的小分子药物以及降解或者抑制cccDNA的重要策略等方面的研究。就临床转化而言，目前降解cccDNA的策略(例如CRISPR/Cas 9)还面临很多的挑战。

NIH还将促进开发和测试新的以及现有的一些方法，这些方法以激活宿主对病毒的有效免疫应答为目标，如一些可以自愈的急、慢性HBV感染者。以治愈乙型肝炎为目标的免疫疗法可以清除感染的细胞，阻止病毒从持续感染的细胞中传播，阻断病毒逃避宿主的免疫系统。这些药物不仅包括已被用于治疗各种癌症的适应性免疫调节药物，如免疫检查点抑制剂(如抗PD1/PD-L1 抗体)和嵌合抗原受体(CAR)T细胞；还包括调节固有免疫的一些药物。能够抑制病毒复制和刺激机体产生免疫应答以阻止病毒传播的联合疗法很可能是治愈乙型肝炎最有效的方法。新疗法需要被作为潜在的联合疗法进行探索并一同开发。

(二)考虑人群亚群和并存病的治疗方法评估 在评估潜在的治疗方法以及肝病进展和肝癌的长期临床风险时，诸如性别、种族和民族背景等因素应被考虑在内。从肝硬化发展为肝癌，男性的风险要明显高于女性，德州南部边境地区的西班牙裔男性要高于美国其他地区。开发和评估潜在的HBV治疗方法时，应特别关注儿童群体，他们是HBV慢性感染及其长期后遗症风险最高的人群。其他重要群体还包括育龄期的女性慢性感染患者，她们在分娩及育儿早期有可能将病毒传染给婴幼儿；还有注射吸毒人群和男-男同性恋者，这两个群体有较高的HBV 感染风险。在检测潜在的治疗方法时，应优先考虑这些弱势群体。

任何潜在的治疗方法都需要在具有其他复杂医疗问题或合并感染的HBV感染人群中进行评估，以确保治疗方法在这些人群中有效，特别是考虑到治疗本身可能会导致细胞毒性和肝脏炎症。由于免疫抑制大大增加了HBV 再激活的风险，因此对于因癌症治疗、生物治疗或因免疫缺陷疾病而导致免疫系统受抑制的患者，还需要特殊的治疗方法。

饮食、行为和社会变量也会影响治疗的临床效果。酗酒是肝硬化和肝癌的一个独立危险因素；慢性HBV感染会增加其发生酒精相关的肝癌风险。酒精滥用者和注射吸毒者有更高的HBV感染风险，他们可能特别难以接触到潜在的治疗方法。最后，肥胖、II 型糖尿病和一些其他因素会导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种可能导致肝硬化和肝癌的脂肪肝疾病。患有NASH相关的肝脏损伤患者发生HBV相关的肝硬化和肝癌的风险或许也会增加。以上这些因素将会影响治疗方案对公共卫生的作用，并为制定实施指南提供相关信息。NIH 将继续支持开发具有适当临床终点的改良临床试验设计，包括可以评估疗效的有效替代标记物。这些研究可以通过利用战略重点1中使用的临床研究网络和现有NIH资助的网络(如HIV临床试验网络)来实施。

(三)制定有效的策略筛查并接种高危人群及医疗服务不足的人群，同时保障其后续护理及持续治疗 针对HBV 感染的高危人群，包括医疗服务不足的人群，有必要制定并实行新型、有效的策略进行筛查及疫苗接种。促进现有的高效的乙型肝炎疫苗在婴儿及其他易感人群中的接种是终止乙型肝炎感染的一大关键因素。加强对未感染者的筛查、疫苗接种和对HBV感染患者的治疗有助于减少HBV感染的数量、减少慢性乙型肝炎长期感染所致的并发症及死亡。

世界卫生组织(WHO)现行的指南建议所有儿童出生即开始接种疫苗。现有的乙型肝炎疫苗在大多数人群、特别是儿童中，三次注射后几乎100%有效。新批准的乙型肝炎疫苗的应答率进一步提高，对于反应性差的成年人，如并发症或合并感染(如肥胖、艾滋病、肾功能衰竭、器官移植等)患者，仅需注射两次即可有效。但该新型疫苗的效果仍有待进一步评估，待制定使用指南后方可投入使用。在美国医疗服务不足的地区，目前的乙型肝炎治疗和预防指南还没有得到实施。因此，有必要改良一级、二级防御措施，为HBV 流行地区的人群提供筛查和疫苗接种服务，并对感染患者提供治疗。同时可以考虑更有效的减少感染的新策略，例如鼓励学龄儿童接种疫苗，以及在大学入学期间对所有成年人进行筛查。在癌症化疗前或免疫抑制剂治疗前对患者进行HBV感染的系统性筛查，可以降低HBV再激活的风险。为了更好地执行HBV治疗指南、促进高危人群的临床随访及持续治疗，行之有效的干预措施必不可少。对于HBV病毒检测呈阳性且有必要进行治疗的人群，可以采取一些公共卫生措施鼓励其接受长期治疗，从而减少病毒在个体间传播——该项举措也必将成为控制乙型肝炎流行的全球性战略之一。而上述措施的施行必须首先解决部分人群中存在的针对慢乙型肝炎的歧视问题，这也对实施有效的筛查及后续治疗工作提出了挑战。与此同时，终身治疗或长期坚持抗病毒治疗也是极具挑战性的，尤其是对于资源有限的地区，其中既有治疗成本的因素，也有现有抗病毒治疗策略的有效性等因素。改进监测长期并发症的方法并改进治疗方案将有助于缓解这些挑战。

一旦制定了有效的治疗方案，就需要全球各国共同努力，在美国及全球两级制定治疗的指导方针和策略。这些指南可能需要能够反映在时间及治疗压力的作用下HBV 基因变异的情况。

四、结论

NIH 将持续推进研究，利用现有的机制及资源寻找治疗乙型肝炎的方法，从而解决这一严重的健康威胁。解决乙型肝炎研究中的困难、开发所需的资源及工具，将有助于找到治疗和预防乙型肝炎的策略。

治疗乙型肝炎的跨NIH研究战略计划与HHS国家病毒性肝炎行动计划一致，并以美国国家科学、工程和医学院、乙型肝炎基金会治疗路线图、国际消灭HBV 联盟、美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会、美国肝脏基金会、ACTG肝炎转化科学小组、全球HIV试验战略倡议国际网络、阿拉斯加土著部落健康联盟肝病和肝炎项目，以及其他组织的建议为基础。此外，它还支持WHO 的目标，即在2030 年以前通过基础研究寻找加强预防、诊断、治疗、护理等新手段来消除乙型肝炎。

一项专门的策略需要协调NIH研究所、中心和办公室的乙型肝炎研究工作，同时在现有的生物医学研究资源和投资的基础上加以整合，从而推进NIH乙型肝炎研究项目。这些努力将为乙型肝炎的研究助力，并将侧重于加深对HBV生物学的理解、开发推进乙型肝炎研究的工具和资源，以及制定乙型肝炎治疗和预防的策略等方面。

参与编译者：

岳蕾 唐怡洁 丁家惠 徐通 李畅 徐明珠 叶建宇

李雨檬 胡孔颖 王洋 宰文静 刘江霞 张小楠

陈捷亮 袁正宏