多发性骨髓瘤相关周围神经病变治疗进展

张新莲 孙云霞 牛宇娟 张鹏鹏

兰州市第一人民医院，甘肃 兰州730050

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞肿瘤，其特点是恶性单克隆浆细胞不断增殖，细胞基因已发生突变，通常能够产生大量异常免疫球蛋白［1］，导致器官组织损害。MM是最常见的血液系统恶性肿瘤之一［2］，约占10%，平均发病年龄67岁［3］。随着我国人口老龄化及诊断水平的提高，每年新诊断的MM不断增多，新的靶向药物层出不穷，长期接受治疗的患者越来越多，患者生存期明显延长。但MM仍然难于治愈，需要不断治疗，随着治疗时间的延长，药物治疗相关不良反应逐渐显现，如治疗MM的一线药物硼替佐米、沙利度胺等，使用后可出现化学药物治疗相关周围神经疾病（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CiPN），据文献报道，CiPN发病率12.1%～90.0%，且发病率有逐年增高趋势［4］，硼替佐米治疗相关周围神经病变（bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN）的发生率为40%~60%［5-8］，沙利度胺治疗相关周围神经病变（thalidomide-induced peripheral neuropathy，TiPN）发病率差异很大，从25%~75%不等［9］。现将MM治疗相关周围神经病变（PN）文献进行综述。

1 多发性骨髓瘤患者周围神经病变（MMPN）概念

PN是指发生在周围神经系统的任何形式的损伤、炎症或周围神经变性引起的神经损害。PN是MM患者非常常见和重要的并发症之一，可严重影响MM患者的生活质量，导致患者治疗依从性降低，甚至药物减量或中断治疗，严重影响MM患者的缓解率和治疗效果。MMPN是指在MM的发展或治疗过程中出现的PN，如神经损伤、炎症及或神经变性等，临床出现感觉、运动或自主神经受损的症状或体征［10-12］。

2 MMPN发病机制

2.1 疾病本身引起 据报道，由MM引起的PN发生率为1%～20%［8］。虽然MM相关PN的确切病因尚不清楚，但淀粉样蛋白沉积、M蛋白作用于髓鞘相关糖蛋白导致免疫介导的神经病变、施万细胞和轴突相互作用形成糖缀合物、细胞因子介导的损伤以及肿瘤直接压迫导致神经系统并发症等都被认为是可能的机制，然而，其病因复杂，涉及不同的致病机制，包括小纤维损伤、节段性脱髓鞘和轴突变性［9，12，13］。

2.2 药物引起 据文献报道，CiPN发病率逐年升高。由于硼替佐米和沙利度胺治疗MM疗效良好、价格便宜，目前是治疗MM的主要一线药物，二者都可引起PN。其中，BiPN以感觉型为主，也有出现混合型（感觉和运动混合的PN），通常以远端感觉异常、麻木、烧灼感和神经性疼痛为特征［10，14］。BiPN与剂量、给药时间和给药方式相关，通常是可逆的。BiPN的病理机制包括：①作用于背根神经节的细胞质，产生毒性作用，导致代谢变化；②促进内质网中钙离子的释放，诱导线粒体调节细胞凋亡；③硼替佐米同时可抑制神经生长因子和遗传因子等的转录［15］。在治疗12个月后，TipN的发生率较高为70%，其发病机理目前仍不清楚。可能有关因素为：①沙利度胺会影响感觉神经和运动神经的轴突，引起神经毒性，尤其是有髓鞘包裹的长神经纤维；②抗血管新生，这一作用减少了毛细血管的生成，导致神经纤维缺血缺氧；③肿瘤坏死因子α水平的下调降低了神经细胞的存活；④遗传因素，如某些基因突变［16，17］。

3 MMPN临床表现

MM相关的PN主要为感觉或感觉运动性神经病变，通常涉及节段性脱髓鞘和远端轴突变性，而不涉及背根。症状通常是对称的，包括感觉异常、麻木、灼热感和虚弱。治疗出现的PN症状通常是远端的和渐近的［13］。使用硼替佐米和沙利度胺期间，会出现肢体麻木、感觉障碍、疼痛等。硼替佐米引起的神经痛常在休息时出现，且疼痛与冷热温度变化有关，疼痛以脚趾和脚掌明显，保暖可减轻疼痛。严重的BiPN和TiPN会导致反射丧失和本体感觉低下，出现平衡失调和步态紊乱。运动神经病变较少见，主要表现为肌肉抽搐、震颤和远端肌力减退。手足肌肉肌力减退会影响精细动作，如书写、站立不稳等；影响自主神经，导致体位性低血压，心动过缓，性功能障碍和便秘等［10］。

4 MMPN治疗进展

MMPN的发病机制复杂，CiPN的发病机制仍不十分清楚。针对这些CiPN发病机制的一些治疗药物，如B族维生素、抗氧化剂、神经生长因子等，可以减轻PN的症状，延缓PN的进展，改善患者生活质量。神经保护药物的应用已成为治疗MMPN的新思路［18］，但这些药物治疗效果有限，需要探索其他治疗方法，比如传统中医、中药技术联合神经保护药物等，改善MMPN预后。

4.1 原发病的治疗 控制原发病是治疗PN的关键。CiPN通常与剂量相关，一旦PN发生，除了对症治疗，还需要立即调整化疗药物剂量或延长治疗时间。BiPN通常发生在标准治疗5个周期（硼替佐米累积剂量26mg/m2）之后，累积剂量达到42~45mg/m2之后达到平台期［6，19］；BiPN引起的神经损害是可逆的，如发生PN，除了通过调整药物剂量，也可改变给药频次及给药方式等减少PN的发生率及严重程度。有较小规模的研究指出，使用较高剂量的硼替佐米（1.5～1.6mg/m2）每周1次的方案治疗，发现BiPN的发生率较低［20，21］，另外，硼替佐米和地塞米松联合使用能够减少严重的神经病变发生［22，23］。有研究显示，新型蛋白酶体抑制剂治疗后出现PN的发生率相对较低。在4项卡菲佐米的Ⅱ期研究中，526名复发/难治性MM患者的治疗经验表明，PN的总发生率为13.9%，3级PN的总发生率为1.3%，且没有4级或更高PN。此外，所有3级PN均发生于基线1级或2级患者［24］。沙利度胺的剂量和治疗持续时间是导致CiPN的重要因素。不同于BiPN，目前的临床试验证明沙利度胺的治疗剂量累积到一定程度后，TiPN基本上是不可逆的。并且在治疗已经停止后也可能发生［25］。所以当临床上出现TiPN的症状时，需减少沙利度胺的剂量甚至停止使用。

4.2 对症治疗 建议患者通过锻炼和物理疗法辅助治疗，比如平时穿宽松的衣物、温水足浴等。其次，选用神经保护剂如维生素B、甲钴胺、谷氨酰胺、乙酰左旋肉碱、抗氧化剂（二十二碳六烯酸、α－硫辛酸、谷胱甘肽）等，以尽可能修复神经的病理损害，来减轻PN临床症状。神经性疼痛的一线治疗方法包括加巴喷丁，5%利多卡因贴剂和阿片类镇痛药（如盐酸阿道林）；二线药物包括拉莫三嗪，卡马西平和阿米替林以及其他抗抑郁药［25，26］。此外，我国学者研究发现，针灸能够有效改善PN症状，可减轻疼痛、改善生活质量且针灸联合甲钴胺治疗CiPN疗效优于单用甲钴胺［27］。

4.2.1 维生素B12。PN通常也由维生素B12缺乏引起，这是由于血清B12水平低，同时伴有B12依赖的代谢物甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）和/或同型半胱氨酸（homocysteine，HCys）的升高［28］。功能性维生素B12缺乏在晚期恶性肿瘤患者中很常见［29］。一项随机对照安慰剂临床研究，分别对两组患者进行神经毒性问卷风险评估，研究发现口服维生素B12可以减轻患者的异常感觉性PN［30］，其机制可能与减少氧化应激损伤和增加线粒体功能并促进神经营养因子的上调有关。甲钴胺为一种内源性维生素B12，已有研究者在动物试验中证实，甲钴胺在大鼠培养组织卵磷脂的合成和神经元的髓鞘形成方面起到重要作用，另外，还可刺激神经轴突再生，作用于同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程，对PN有良好的防治作用。一项单中心随机对照临床试验证实，大剂量静脉输注甲钴胺，能有效预防BiPN的发生或减轻其严重程度［31］。

4.2.2 抗氧化剂。氧化应激损伤在MMPN中存在重要价值。相关研究表明，就谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平而言，MMPN患者明显低于健康对照组，而丙二醛及腺苷脱氨酶含量则明显高于对照组［30］。相关机制的研究主要是神经细胞线粒体和内质网由于羟自由基和超氧阴离子的积聚而受损，进而使得其髓鞘失去原本固有的功能。此外，此类作用可能损伤卫星细胞，引起继发性的周围神经功能障碍。但是抗氧化剂在MMPN中的具体作用机制并没有大规模临床试验支持，仍在持续研究中。脂溶性维生素E可以通过抗氧化应激损伤及降低α-亚麻酸和二十碳五烯酸水平等对神经细胞产生一定保护作用。因此对于MM患者，预防性给予维生素E治疗可能对减轻PN的进展有一定疗效。一项含有顺铂化疗药物的随机对照研究中，提出提前给予维生素E（300mg/d）进行治疗的患者，PN的发生率可显著降低［32］。这一结论在一项应用顺铂和紫杉醇化疗的患者中得到了同样的研究结果，研究组在化疗的同时给予维生素E（300mg，bid）进行治疗，其PN发生率明显低于安慰剂组［33］。但是也有学者认为使用维生素E会影响患者化疗效果，即化疗药物氧化分解患者肿瘤细胞DNA和细胞膜的抗癌作用受到影响，患者疗效受限制，但是并没有大量的研究来证实。

4.2.3 谷氨酸盐。在啮齿类动物的研究中发现，谷氨酸盐可以通过调节神经生长因子mRNA的水平产生一定的神经保护作用［34］。研究发现，对于含有紫杉醇化疗的肿瘤患者，同时给予谷氨酰胺（30g/d），其PN发生率及神经损伤严重程度可显著减轻［35］。研究认为谷氨酰胺可降低化疗药物紫杉醇引起的振动感觉丧失和肢端麻木的神经病变发生率，也可同时降低运动和感觉神经动作电位水平而发挥神经保护作用［36］。在Wang WS等［37］研究中得到了相同的结论，使用谷氨酰胺治疗后的肿瘤患者较对照组相比，PN发生率可降低21.9%，而且使用周期越长下降率越明显。另外，谷氨酸盐不会对化疗药物的抗肿瘤作用产生影响［37］。

4.2.4 抗癫痫药。卡马西平是一种常见的抗癫痫药，该药可抑制钠离子通道活性。临床研究结果表明，卡马西平和其他钠通道阻滞剂在预防和/或克服奥沙利铂诱导的神经毒性方面有显著的作用［38］。除该药的神经保护作用，其酮类似物奥卡西平也可通过改善神经元电压依赖性钠离子通道功能，起到保护神经作用［25］。

4.2.5 乙酰左旋肉碱。人类中枢及外周神经系统中存在的乙酰左旋肉碱（acetyl lcarnitine，ALC）在游离脂肪酸的氧化过程中有重要价值。ALC具有刺激神经生长因子受体表达，增强神经细胞微管蛋白，预防细胞骨架损害和囊性神经纤维化以及改善感觉神经传导的能力。此外，许多基础和临床研究表明，ALC可以缓解CiPN而不降低抗肿瘤药的活性［39，40］。有一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照和平行的临床研究，共选取239例CiPN患者作为研究对象，118名受试者口服3g/d的ALC，持续8周，121名受试者服用安慰剂。在入组后的第4、8和12周对患者状态进行评估。研究的结果表明，在癌症患者中，口服ALC能有效改善周围感觉神经病变［41］。

5 展望

化疗药物提高了MM的生存率，但其引起的PN也较常见，成为药物治疗MM的主要不良反应和新挑战。此外，PN除了与原发病以及化疗药物有关外，还与高龄、糖尿病、血管疾病、肥胖等危险因素有关。在初诊MM时需全面评估PN，制定具有优化安全性的化疗方案。化疗期间，应预防和早期识别PN的一些相关表现。做到早发现、早诊断、早治疗。包括减低药物剂量、延长给药间隔，更换化疗药物等，或尽早使用一些神经保护剂等药物，或联合针灸、理疗等中医中药技术，避免发生严重的、甚至不可逆的神经损害。目前尚未有标准的、规范的MMPN评估监测管理系统，使MMPN诊断及疗效评估缺乏标准，治疗缺乏手段。神经保护策略的临床应用和基于基因型分析的CiPN危险因素识别将在未来为我们提供更多的治疗选择［42］。