妊娠期高血压疾病胎盘浅着床的研究进展

王卉菲，郭宇婧，王 敏，马 帅，刘 艺，贾赞慧

正常胎盘着床的过程为绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblasts，EVTs）浸润子宫内膜及浅肌层，即间质 EVT（interstitial EVT，iEVT）通过绒毛间质细胞侵入蜕膜子宫内膜基质及子宫浅肌层，血管 EVT（endovascular EVT，enEVT）侵入螺旋动脉，并取代平滑肌细胞及内皮细胞，完成螺旋动脉重铸的过程[1]。若该过程中EVTs浸润不足，影响螺旋动脉重铸，无法转化成低阻高容量血管，血管阻力增加，胎盘血流量减少，导致缺血缺氧，并释放各种血管活性因子入血，可引起母体高血压、胎儿生长受限[1-2]等相关妊娠并发症。本文从影响滋养细胞侵袭能力、炎症因子浸润过程、细胞外基质降解程度3个方面论述妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）胎盘浅着床的发病机制。

1 滋养细胞的侵袭

1.1 缺氧诱导因子1α（HIF-1α）胚胎着床早期（妊娠6～8周）相对缺氧的状态有利于EVTs的增殖和迁移。随着孕周增加，组织氧浓度逐渐增加，EVTs从增殖型转化为侵袭型，有利于完成胎盘着床的过程。而当母体处于缺氧状态（贫血、慢性炎症、妊娠合并心脏病等）时[2]，EVTs发育停滞于增殖期，侵袭螺旋动脉程度减轻，造成胎盘浅着床。现多数研究表明，胚胎浅着床过程与HIF-1α有关，而HIF-1α通过调节转化生长因子 β3（TGF-β3）发挥作用，TGF-β 是胎盘着床早期滋养细胞侵袭的关键性抑制因子[3-4]。胎盘着床早期相对缺氧的状态促使HIF-1α表达水平升高，上调TGF-β3，有利于EVTs增殖，并抑制其分化；胎盘着床晚期（妊娠10～12周）组织氧浓度增加，HIF-1α表达水平降低，下调TGF-β3，消除了对EVTs分化的抑制作用，有利于其侵袭螺旋动脉。若妊娠晚期母体组织氧浓度处于相对缺乏状态，HIF-1α的表达仍处于高水平，上调TGF-β3，EVTs分化阻滞于增殖型，导致侵袭不足。现已知类固醇受体辅助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）家族在妊娠过程中起着重要的作用，尤其是SRC-3，在调控胎盘形态发生和胚胎存活中发挥重要作用。有研究指出，SRC-3通过蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素蛋白（AKT/mTOR）信号通路调控EVTs侵袭的过程。而在胎盘着床晚期相对缺氧的状态下，HIF-1α表达水平升高可抑制SRC-3的表达，使其无法发挥作用，影响胎盘着床[5]。同时，有研究发现非缺氧状态下，HIF-1α也可被诱导高表达。Iriyama等[6]研究发现，血管紧张素Ⅱ-Ⅰ型受体激动剂自身抗体（AT1-AA）及肿瘤坏死因子（TNF）可诱导HIF-1α mRNA和蛋白质表达水平升高，可出现高血压、蛋白尿、胎盘血管异常等表现，且发现特异性小干扰RNA（siRNA）基因可调控HIF-1α mRNA表达，控制疾病进展。无论缺氧或非缺氧状态，均提示HIF-1α在EVTs侵袭中发挥重要作用，从而引起HDP相关症状。

1.2 血管生成因子血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 和胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）是胎盘着床过程中促进EVTs增殖分化、利于血管重铸的重要调控因子。研究发现，妊娠早期相对缺氧的状态通过调节VEGF、PlGF等血管生成因子而诱导血管生成，而HDP患者胎盘组织中可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1），也称可溶性fms样酪氨酸激酶（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）增加，竞争结合VEGF、PlGF，抑制 VEGF、PlGF 与其受体相互作用，无法发挥相应的功能，从而导致内皮细胞功能障碍[7-8]。推测VEGF、PlGF水平降低可能是子痫前期滋养细胞浸润不足，导致子痫前期内皮功能障碍的原因之一；而高水平的sFlt-1通过抑制VEGF、PlGF促进EVTs的增殖、分化，发挥抗血管生成的作用。Triunfo等[9]研究发现，当胎盘浅着床时，胎盘功能不全，血浆中PlGF减少、sFlt-1增加，形成恶性循环。提示妊娠早期高sFlt-1是预测疾病发生的高危因素[10]，应用血管生成因子调节剂是预防胎盘浅着床可行性的方法。也有研究指出，HIF-1α可升高sFlt-1表达水平，而胎盘组织与上皮膜蛋白2（EMP-2）可通过改变HIF-1α的表达来调节血管的生成[7-8,11]。揭示了EMP-2可协同HIF-1α调节EVTs的发育过程，提供了一个新的研究方向。

1.3 其他影响因素近几年有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、胰岛素样生长因子（insulin like growth factors，IGFs）、表观遗传调控等是否介导胎盘浅着床过程的相关报道。Armant等[12]发现EGF在子痫前期患者中的表达明显降低，其在调控滋养细胞增殖、分化过程中具有一定的促进作用。IGFs可与滋养细胞的胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）结合并增加其侵袭能力。研究发现，HDP患者胎盘组织中IGF-1、IGF-2、IGFBP-1和IGFBP-3表达显著降低[13]，提示IGFs和IGFBP在滋养细胞浸润过程中具有一定的作用。而微小RNA-30a-3p（miR-30a-3p）是调控HDP进展最强力的miRNAs之一，Niu等[14]研究发现HDP患者胎盘中miR-30a-3p的表达显著增加，其可能通过靶向调节IGF-1表达，从而调节EVTs的侵袭和凋亡，参与HDP的发生与发展。现发现基因在调节胎儿生长和胎盘发育中同样发挥关键作用，主要调节EVTs的生长，在正常妊娠的滋养细胞基因表达谱中有许多高表达基因。长链非编码RNA母系表达基因3（MEG3）可调控增殖、迁移等多种细胞过程，在人类胎盘组织中已发现其高表达。研究发现，MEG3高表达时可抑制EVTs的侵袭并引起EVTs介导的血管平滑肌细胞丢失，从而负调控螺旋动脉重铸铸[15-16]。Brki等[17]研究发现，miR-218-5p在正常妊娠EVTs中高表达，而在HDP患者胎盘中显著下调。研究还发现miR-218-5p过表达促进EVTs侵袭，anti-miR-218-5p抑制其侵袭，而miR-218-5p的作用是通过抑制TGF-β2信号通路介导的。目前，表观遗传调控对子痫前期的影响机制尚未完全明确，但提供了一个可行的研究方向。

2 炎症因子的浸润

2.1 趋化因子家族趋化因子是一类可诱导细胞定向趋化的细胞因子，与其受体在妊娠期母胎界面广泛表达，参与细胞迁移、血管生成、细胞活化等过程。已证实有许多趋化因子参与EVTs的侵袭过程。研究发现，趋化因子CCL14、CXCL6在EVTs侵袭过程中发挥作用，诱导自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞迁移[18]。趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子1（SDF-1），通过其受体CXCR4、CXCR7影响免疫细胞的活化、迁移和再聚，而且参与血管生成、胚胎发育和侵袭转移等多种生理过程[19]。妊娠早期滋养细胞中CXCL12及其受体高表达，后者以自分泌的方式促进EVTs增殖，抑制其凋亡，为滋养细胞浸润奠定了一定的基础。有研究指出，CXCL3在调节滋养细胞迁移、增殖、侵袭和螺旋小动脉生成的过程中发挥一定的作用，HDP患者胎盘组织中CXCL3低表达，可抑制血管生成，导致子宫螺旋动脉重铸不足[20]。提示CXCL3可能在胎盘血管重铸中发挥作用，且其表达水平与疾病的严重程度有关。

2.2 蜕膜自然杀伤（decidual natural killer，dNK）细胞dNK细胞是在母胎界面聚集的主要NK细胞[21]，其在妊娠期不仅具有分泌各种细胞因子、生长因子、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等调节滋养细胞侵袭，完成螺旋动脉重铸的作用，而且可介导母胎界面免疫耐受的过程。近年，随着对dNK细胞影响因素的研究更加深入，发现糖苷A（GdA，人蜕膜中含量丰富的糖蛋白）表达水平在妊娠6～12周时达到高峰，GdA在母胎界面中与滋养细胞和免疫细胞相互作用，调节滋养细胞和免疫细胞的功能和分化。Lee等[22]发现GdA可促使dNK细胞分泌VEGF、IGFBP-1等，促使其发挥作用。

总之，在螺旋动脉重铸早期，EVTs促进蜕膜免疫细胞进入螺旋动脉内皮细胞，即NK细胞及巨噬细胞迁移的过程，而这些免疫细胞可产生多种细胞因子和血管生成因子，介导EVTs侵袭和螺旋动脉重铸，在这一过程中，趋化细胞因子起到一定的促进作用。

3 细胞外基质的降解

MMPs是锌依赖性蛋白酶，其主要功能是促进细胞外基质的降解及血管内皮细胞的活化、增殖。正常妊娠后，MMPs水平的升高可能是由于妊娠期雌激素和孕酮分泌增加所致[23]，其主要作用为降解细胞外基质，促进EVTs浸润，MMP-2和MMP-9是降解细胞外基质的主要MMPs。研究发现，胎盘着床早期MMP-2在降解细胞外基质中发挥相应的作用，而HDP患者胎盘组织中MMP-2表达降低，细胞外基质降解减少，推测MMP-2是胎盘着床早期导致滋养细胞浸润不足的一个重要原因；胎盘着床中晚期，MMP-9发挥相应的作用，促进EVTs的侵袭，而子痫前期患者胎盘组织中MMP-9表达降低，细胞外基质降解减少，EVTs侵袭能力受损，提示胎盘中的MMP-9可能参与调节胎盘着床中晚期滋养细胞浸润的过程[24-25]。神经病靶酯酶（NTE，又称神经毒性酯酶）可以降低MMP-9活性[26]，从而抑制基底膜蛋白降解，阻碍EVTs的侵袭。而CXCL6可增强MMP-9的活性，进而增强EVTs的侵袭能力，但也可抑制MMP-2的活性，减弱EVTs的侵袭能力[27]，所以CXCL6在妊娠不同时期对MMPs的调控发挥不同的作用。Laskowska[25]发现，MMP-13在早发型子痫前期患者中的表达水平明显高于晚发型子痫前期，提示MMP-13可能与早发型子痫前期的发病有关，但其发生机制尚未明确报道。MMPs的活性主要受基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）调控[28]，TIMPs可抑制MMPs的活性，使细胞外基质降解程度下降，MMPs/TIMPs比值往往决定细胞外基质降解和滋养细胞侵袭的程度，提示MMPs与TIMPs平衡失调是胎盘浅着床的一个重要原因。

近年，随着对MMPs作用的深入研究发现，除影响细胞外基质降解的程度，MMPs也可促进EVTs的凋亡，降低侵袭能力，致其浸润过浅，螺旋动脉重铸不足，引起内皮细胞功能障碍。研究发现，miR-517在HDP患者胎盘组织中高表达，可通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK）/MMP-2信号通路抑制MMP-2的表达，降低滋养细胞的增殖和侵袭能力[29]。Su等[30]研究发现，miR-346和miR-582-3p通过抑制MMP-2和MMP-9调节VEGF诱导EVTs侵袭的能力。Lee等[31]研究发现，促炎细胞因子[TNF-α、γ 干扰素（IFN-γ）等]可通过细胞内质网应激反应途径调节MMP-2的活性，这也提示有妇科炎症的妇女患子痫前期的风险增加。总之，越来越多的研究表明MMPs可影响EVTs浸润的多个过程，同时其相关的影响因素可通过调节MMPs介导HDP的发病。

4 结语

综上所述，当各种因素影响胎盘着床的过程时，可致EVTs浸润过浅，母胎界面螺旋动脉侵袭不足、重铸障碍，胎盘浅着床，胎盘中血管活性因子释放入血，引起母体高血压、胎儿生长受限[1-2]等妊娠并发症。但至今胎盘浅着床的发生机制尚未完全阐明，各种相关研究可提示胎盘浅着床的致病因素，这为重新认识子痫前期的发生、发展以及在妊娠早期预测中晚期孕妇发生子痫前期的风险提供了相应的依据。同时，仍需在现有研究的基础上，不断探索胎盘浅着床的发生机制，为临床疾病早期诊断、治疗及预防提供一个新的途径。