一氧化氮供体化合物的最新合成方法和研究进展

韩林妗

摘  要：一氧化氮（NO）作为气体信号分子，作用于机体的多种生物过程中，是调节多种生理和病理过程的重要信号分子。NO供体化合物在NO的研究和临床治疗中起着积极的作用并有着良好的发展前景。在近几年的研究中，NO供体化合物可以通过在体内释放NO治疗和预防多种疾病，其合成方法也引起了国内外学者的关注。本文结合国内外研究人员对这方面的关注，对近4年NO供体化合物的合成方法和研究进展进行综述。

关键词：一氧化氮供体  合成方法  药理作用  生物活性

中图分类号：TQ460.1           文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2020）07（c）-0104-04

Abstract： As a gas signal molecule， nitric oxide （NO） acts on a variety of biological processes in the body and is an important signal molecule regulating a variety of physiological and pathological processes. NO donor compounds play an active role in the research and clinical treatment of NO and have a good prospect. In recent years， NO donor compounds can cure and prevent a variety of diseases by releasing NO in vivo. The synthesis of NO donor compounds has also attracted the attention of scholars at home and abroad. In this paper， the synthesis methods and research progress of NO donor compounds in recent 4 years are reviewed.

Key Words： Nitric oxide donor; Synthetic method; Pharmacological activity; Biological activity

近20年的实验研究表明，一氧化氮（Nitric Oxide， NO）是心血管、神经和免疫系统主要的信息分子，在生物体内对多种生理和病理过程都有着重要作用。NO供体（nitic oxide donor）是指能够释放NO，具有不同结构的化合物，它们能够通过在人体内的简单酶解或者非酶作用释放出NO，可以克服自身不便攜带、定量困难以及半衰期短等缺陷。NO 供体化合物在NO的研究和临床疾病的治疗中起着积极的作用并有良好的发展前景。本文总结了近4年针对NO供体化合物在临床治疗上的应用与研究进展。

1  含NO供体的新型抗癌药物的研究

环氧合酶（COX）是前列腺素（PGs）生物合成中的限速酶，参与炎症、胃肠道细胞保护和溃疡等多种生理和病理生理过程，并参与肿瘤血管生成。一般来说，主要存在两种亚型：结构型（COX-1）和诱导型（COX-2），最近又发现了第三种亚型COX-3[1-2]。其中，COX-2在大多数正常组织中是可诱导和不可检测的，但受到促炎细胞因子、生长因子和癌基因等刺激的诱导[3]。此外，多线证据证实，COX-2在几种固体瘤细胞中的过度表达与致癌物的形成、肿瘤的增殖、血管生成、侵袭性和预防凋亡有关[4]。因此，开发新型COX-2抑制剂能够有效推进肿瘤治疗。

目前，多种选择性COX-2抑制剂已经被发现并用于研究。它们在许多癌症研究中显示出有效性，如抗增殖、凋亡、迁移和侵袭等，但是它们的临床应用受到许多副作用的限制，特别是长期使用和高剂量的心血管危害和心肌梗死。最近，通过将COX抑制特性与NO供体结合，开发了一类新的抑制剂，称为COX抑制一氧化氮供体（CINODs），如图1所示。NO在调节血管舒张、血栓形成、免疫系统等多种生理病理过程中起着重要而深远的作用。此外，大量文献表明，高浓度的NO通过抑制乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的增殖和促进其视功能而有效。鉴于NO的特殊性质，研究者对开发一类含NO释放部分的新型抑制剂越来越感兴趣。

COX-2作为可能的靶点是一种很有前途的治疗策略。因此，这一系列含有一氧化氮供体的新型二茂铁吡唑磺胺类抗肿瘤药物证实可以作为COX-2的潜在抑制剂。

2  含有NO供体结构抗糖尿病药物的研究

2型糖尿病（T2DM）的特点是葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，导致高血糖。罗格列酮（Rosiglitazone）是一种以噻唑烷二酮为基础的PPARγ激动剂，可提高胰岛素受体敏感性，已在临床上应用多年。然而，由于其潜在的心力衰竭风险，2013年FDA仅对其处方进行了限制[5]。因此，需要开发新的化合物，提高其安全性，通过减少一氧化氮（NO）的生成而恶化氧化还原失衡和内皮功能障碍。此外，NO生物利用度降低可导致2型糖尿病患者血小板聚集、动脉粥样硬化和高血压，导致心力衰竭，还可通过改善胰岛素抵抗而增加能量消耗和提高糖、脂代谢[6-7]。实际上，通过耦合一个非供体的共轭，比如如图1所示，含那格列奈（2a和2b）、格列本脲（3a和3b）或甲苯磺丁酰胺（4）的二氮磺酰亚胺（壬酸盐）、有机硝酸盐或呋喃唑啉可显示出类似或更高的抗糖尿病活性，并通过缓慢释放NO减少不良反应。

3  NO供体拉格唑拉前药的研究