Wnt/β-catenin信号通路研究进展

邵宇婷

摘 要：Wnt信号通路是各种发育过程必不可少的， β-catenin在Wnt信号通路和钙粘蛋白介导的细胞粘附中起着核心作用。经典的Wnt信号转导级联反应，最初已在脊椎动物和非脊椎动物的胚胎发生中描述，此外还与多种不同肿瘤类型的发展有关，主要是胃肠道疾病的起源。近年来，在Wnt信号通路中已经鉴定了多种新颖的相互作用组分和功能，不仅揭示了Wnt信号通路的复杂性，而且还揭示了其潜力。具有干细胞特性的癌细胞已被认为与癌症的发生和发展有关。 Wnt /β-catenin信号传导是促进癌细胞干性的主要信号途径。

关键词：Wnt信号通路;β-catenin;癌细胞;作用机制

1、Wnt蛋白家族

Wnt蛋白是由美国国家癌症研究所现任主任Harold Varmus和现在斯坦福大学的HHMI研究员Roel Nusse于30年前首次发现。他们观察到一个Wnt蛋白的编码基因Wnt1在来自小鼠的乳腺癌细胞中非常活跃。在过去的数十年里，研究人员证实Wnt蛋白在胚胎发育、组织再生、骨生长、干细胞分化以及大量的人类癌症中均发挥关键性的作用。Wnt家族的19种蛋白是在调控生物体发育和生长机制中起最重要作用的一些蛋白质，用Wnt1，Wnt2，Wnt3A等表示[1]。Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号途径能引起胞内β-catenin积累，β-catenin是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。

2、Wnt/β-catenin信号通路概述

Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。由于Wnt信号的许多成分在肿瘤形成中起着重要作用，因此Wnt信号近年来已受到癌症研究人员的广泛关注.Wnt信号分为以下四类：

（1）典型Wnt/β-catenin信号通路（Canonical Wnt/β-catenin pathway），此通路激活核内靶基因的表达;Wnt家族分泌蛋白、Frizzled家族跨膜受体蛋白Dishevelled（Dsh）、糖原合成激酶3（GSK3）、APC、Axin、β-连环蛋白及TCF/LEF家族转录调节因子等构成了经典通路[2];

（2）平面细胞极性通路（planar cell polarity pathway），此通路参与JNK的激活及细胞骨架的重排;

（3）Wnt/Ca+通路，激活磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）;

（4）调节纺锤体的方向和非对称细胞分裂的胞内通路[3]。

β-catenin是一个多功能蛋白分子。细胞未激活时，细胞质中的β-catenin与细胞粘附分子相互结合，共同定位在细胞连接处，起维持细胞连接的作用，其余大部分自由β-catenin被降解。当有特殊刺激诱导时，β-catenin降解受到抑制，并转移到细胞核中与转录因子TCF和LEF家族相互作用调节基因表达。

WNT/β-catenin信号通路据说是随着第一个多细胞生物（后生动物）进化来的[4]。在非脊椎动物如涡虫中，这个信号通路会在损伤后被再激活，并且在再生期间对于正确的头尾极性是必须的，与它在发育中的作用是一致的[5]。

3、Wnt/β-catenin信号通路研究进展

Wnts是一种分泌的糖蛋白，可与称为卷曲蛋白的七个跨膜受体结合。 LRP 5和6是Wnt配体的必需共受体。其他分泌因子，例如WIF， cerberus和FrzB拮抗Wnt与卷曲受体的结合，而Dickkopf（Dkk）抑制Wnt / LRP相互作用。另一种与膜相关的蛋白质kremen与Dkk结合并诱导LRP的内吞作用，从而拮抗Wnt信号传导。在细胞内，Wnt信号转导导致胞质β-catenin的稳定。在没有Wnts的情况下，酪氨酸激酶在丝氨酸残基45处将β-catenin磷酸化;这反过来又使糖原合酶激酶3β磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基41、37和33。这最后两个氨基酸的磷酸化触发β-TrCP泛素化β-catenin并降解蛋白酶体。β-catenin的磷酸化发生在包含支架蛋白axin和其同系物axin2 / conductin，抑癌基因产物APC，GSK3b和diversin的多蛋白复合物中，该复合物将CK1e与复合物相连。

在Wnts的存在下，胞质成分被弄乱了，通过一种未知的机制阻止了β-catenin的降解。稳定的β-catenin进入细胞核并与TCF转录因子缔合，导致Wnt靶基因的转录。 TCF：β-catenin复合物与各种激活剂（例如组蛋白乙酰基转移酶CBP和染色质重塑SWI / SNF复合物）的相互作用介导了转录激活。已经鉴定了多种Wnt / β-catenin靶基因，包括细胞增殖的调节剂，发育控制基因和与肿瘤进展有关的基因。在不存在β-catenin的情况下，TCF可以将基因转录作为天然的显性负性变体来抑制，也可以与转录阻遏物（例如法劳乔）一起抑制。在肿瘤中，Wnts的过表达（在人类肿瘤中很少见）或导致β-catenin降解的成分之一发生突变，导致β-catenin稳定并激活靶基因。突变主要发生在所有大肠癌中约80%的抑癌基因APC中，在某些大肠癌中β-catenin的N末端（磷酸化）部分，以及在许多其他肿瘤中以及在毒素或传导蛋白中，主要发生在肝和结肠肿瘤和髓母细胞瘤的一小部分[6]。

参考文献：

[1]Willert K ， Brown J D ， Danenberg E ， et al. Wnt proteins are lipid-modified and can act as stem cell growth factors[J]. Nature （London）， 2003， 423（6938）：448-452.

[2]陳誉华.医学细胞生物学（第四版）：人民卫生出版社，2008：273

[3]姜勇 罗深秋.细胞信号转导的分子基础与功能调控：科学出版社，2005：172-179

[4]Holstein， T.W. （2012） The Evolution of the Wnt Pathway. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology， 4， Article ID： a007922

[5]Gurley， K.A.， Elliott， S.A.， Simakov， O.， Schmidt， H.A.， Holstein，T.W.， and S′anchez Alvarado， A. （2010） Expression of secreted Wnt Pathway Components Reveals Unexpected Complexity of the Planarian Amputation Response. Developmental Biology， 347， 24-39.

[6]Lustig B ， Behrens J . The Wnt signaling pathway and its role in tumor development[J]. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology， 2003， 129（4）：199-221.