左旋甲状腺素治疗妊娠期TPO-Ab阴性亚临床甲状腺功能减退症的研究进展

杨雨溪，刘瑞霞，阴赪宏

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）是指妊娠期妇女血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平在正常范围内。SCH可根据实验室检查是否表达甲状腺过氧化酶抗体（TPO-Ab）分为抗体阳性的SCH和抗体阴性的SCH。TPO-Ab能反映甲状腺自身免疫状态，也可以通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性从而抑制甲状腺激素合成，每年约有2%的TPO-Ab阳性SCH患者进展为甲状腺功能减退。由于SCH临床症状隐匿或无症状，在临床上易被忽略，但国际内分泌学会临床实践指南指出妊娠合并SCH的发病率为2%～3%，且可导致早产、流产、低体质量出生儿、胎盘早剥等不良妊娠结局[1]。

左旋甲状腺素（L-T4）是治疗妊娠期SCH的首选药物，尽管对妊娠期SCH的认识越来越深入，但诊治策略仍存在争议。2011年美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）指南建议对TPO-Ab阳性的SCH妊娠妇女进行L-T4治疗[2]。2012年美国内分泌学会推荐无论抗体阴性或阳性的SCH妊娠妇女均应行L-T4治疗[3]。2017年ATA指南建议对TPO-Ab阴性、TSH＞4.0 mIU/L的妊娠妇女行L-T4治疗，而TSH在2.5～4.0 mIU/L之间的妊娠妇女不建议行L-T4治疗[4]。2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2版）推荐对TPO-Ab阴性、TSH＞4.0 mIU/L的妊娠妇女行L-T4治疗[5]。由此可见，目前国际上对于L-T4治疗妊娠期SCH的方案一直随着对其认识的深入不断更新，故现就L-T4治疗妊娠期TPO-Ab阴性SCH的研究进展进行综述。

1 L-T4治疗妊娠期TPO-Ab阴性SCH对妊娠结局的影响

甲状腺激素可促进细胞代谢，刺激组织生长、成熟及分化，促进体内物质与能量代谢，促进身体及智力发育，对神经系统、骨骼、生殖系统都有显著影响。L-T4的结构与人体的甲状腺激素相同，因此L-T4可通过增强酶活性、促进蛋白酶的合成从而影响胚胎和新生期细胞的生长、发育和分裂，同时L-T4对妊娠妇女的体温调节、能量代谢、糖类、蛋白质和脂肪代谢等均具有调节作用[6]。L-T4通过与机体的三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）受体结合，经下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈调节和抑制人绒毛膜促性腺激素（hCG）对TSH的激活作用等机制减少TSH分泌，维持其在正常水平[7]。

1.1 早产 SCH导致早产的机制目前尚不清楚，可能与妊娠期SCH损害了胚胎对环境的耐受能力有关。叶文慧等[8]回顾性分析了经L-T4治疗的TPOAb阴性SCH妊娠妇女（171例）与未经治疗的TPOAb阴性SCH妊娠妇女（112例）的妊娠结局，发现L-T4治疗能有效改善早产等不良妊娠结局。Nazarpour等[9]也发现与未经治疗的TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女（183例）相比，L-T4治疗能降低TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女（183例）的早产率。但Akhtar等[10]对纳入820例妊娠妇女的4项研究进行荟萃分析表明，L-T4治疗并不能降低TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女的早产风险，这可能与各项研究间的纳入标准和干预时间存在差异有关。Nazarpour等[11]对1 746例妊娠妇女的研究发现，L-T4治疗未能降低TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女（1 028例）的早产率，但能降低TPO-Ab阳性SCH妊娠妇女（131例）的早产风险。Yamamoto等[12]对3项随机对照试验的荟萃分析表明，L-T4治疗不能降低早产、流产等不良妊娠结局的发生率，该研究的局限性在于试验对照组并未使用安慰剂，未严格遵照盲法。由此可见，目前关于L-T4治疗SCH妊娠妇女能否降低其早产的风险仍有争议。

1.2 流产 妊娠前12周胎儿神经系统的发育完全依赖于母体甲状腺激素水平，而妊娠10周左右胎儿的甲状腺组织才逐步形成，妊娠23周才能实现甲状腺激素的自主分泌，如果妊娠前20周妊娠妇女甲状腺功能降低，会导致分泌表皮生长因子的滋养细胞生成减少，滋养细胞对螺旋动脉的侵袭不足会导致胎盘异常和子宫胎盘循环异常，致使胎盘早剥，易发生自然流产[6]。Zhang等[13]回顾性分析了3 562例妊娠妇女的病历资料发现，TPO-Ab阴性、TSH＞2.5 mIU/L的SCH妊娠妇女与甲状腺功能正常的妊娠妇女相比，发生流产的风险更高；经L-T4治疗后流产的发生风险降低，但患妊娠期糖尿病（GDM）的风险增高，该研究并未对L-T4治疗引起GDM风险增高的可能机制进行说明。Zhao等[14]对98例TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女的研究发现，妊娠早期进行L-T4治疗能降低流产等不良妊娠结局发生的风险。Li等[15]对14项随机对照试验共1 918例SCH患者的荟萃分析发现，L-T4治疗显著降低了流产率。但Wiles[16]的研究未发现L-T4治疗能够降低TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女的流产风险，这可能与该研究使用了较早的SCH定义（TSH＞2.5 mU/L）有关。

1.3 低出生体质量 甲状腺素是维持机体生长发育的重要激素，增加氧消耗，促进机体物质与能量代谢，刺激组织生长、成熟及分化，从而促进身体及智力发育。而在妊娠12周之前胎儿的甲状腺素全部来自母体，因此当发生妊娠合并甲状腺功能减退时，可导致胎儿生长受限、低出生体质量[17]。徐晔等[18]发现与未经治疗的TPO-Ab阴性妊娠妇女（61例）相比，L-T4治疗有助于改善妊娠早期TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女（63例）甲状腺功能，改善低出生体质量等不良妊娠结局。Maraka等[19]发现与未经治疗的SCH妊娠妇女相比，L-T4治疗可降低低出生体质量的发生风险。但李洪昌等[20]对72例TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女进行前瞻性研究发现，与未经治疗的TPO-Ab阴性SCH妊娠妇女（36例）相比，L-T4治疗不能降低低出生体质量儿的发生风险。该结果可能与样本量过小有关。

2 L-T4治疗妊娠期TPO-Ab阴性SCH对后代的影响

妊娠23周时胎儿实现甲状腺激素的自主分泌，妊娠第36周胎儿才形成完整的下丘脑-垂体-甲状腺轴，所以在妊娠早期，胎儿生长发育所需甲状腺激素完全来源于母体，若此时母体缺乏甲状腺激素，则胎儿的神经功能也会受到影响[6]。SCH妊娠妇女的FT4水平正常，但TSH水平升高，甲状腺功能储备降低，有基础研究表明，尽管SCH妊娠妇女FT4水平正常，但胚胎或胎儿组织中的FT4利用率却降低了，这表明正常范围内的FT4并不足以充分发挥促进胎儿大脑正常发育的作用[21]。一项动物实验也表明，与正常小鼠相比，SCH小鼠后代的学习和记忆能力降低[22]。妊娠妇女和胎儿对甲状腺激素的需求均增加，若妊娠妇女患SCH则无法及时调节以适应妊娠期对甲状腺激素需求的增加，可导致胎儿的大脑发育受限，影响智力水平。Haddow等[23]的一项大型病例对照研究表明，妊娠期TSH升高且未经治疗母亲的后代7～9岁时的智商（IQ）较甲状腺功能正常的母亲的后代低7分。赵丽杰等[24]研究表明L-T4联合右归丸能有效治疗TPO-Ab阴性SCH，显著改善患者的甲状腺功能，促进胎儿的神经功能发育。然而，Casey等[25]将677例患有SCH的妇女和526例患有低甲状腺素血症的妇女随机分组，分别接受L-T4或安慰剂治疗，结果表明，SCH或低甲状腺素血症的早期治疗（妊娠8～20周）并未显著改善5岁后代的认知结果。Thompson等[26]研究发现妊娠期SCH与后代智力障碍有关，但没有证据表明L-T4治疗可以改善后代的智力障碍。受控产前甲状腺筛查研究（Controlled Antenatal Thyroid Screening Study，CATS） 也表明，接受L-T4治疗的SCH妊娠妇女的后代与未接受LT4治疗SCH妊娠妇女的后代相比，在3岁或9.5岁时的IQ没有差异，但是该研究的SCH妊娠妇女晚于妊娠12周才接受治疗，且有24%的儿童失访[27-28]。Stagnaro-Green等[29]也发现L-T4治疗妊娠中期SCH妇女并不能改善后代认知结果。由此可见，关于SCH妊娠妇女对后代认知功能的影响并没有达成共识。

3 L-T4治疗妊娠期TPO-Ab阴性SCH的方案

2011年ATA提出对TPO-Ab阳性的SCH妊娠妇女进行 L-T4 治疗[2]。Nazarpour等[9]关于 L-T4 治疗TPO-Ab阴性SCH的前瞻性研究发现，L-T4不能降低TSH为2.5～4.0 mIU/L且TPO-Ab阴性的SCH妊娠妇女的早产风险，但L-T4可降低TSH＞4.0 mIU/L的妊娠妇女早产的风险。2017年ATA对关于妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和治疗的指南进行了修订，建议将妊娠早期TSH的参考值上限从2.5 mIU/L改为4.0 mIU/L[4]。该修订提高了妊娠期SCH的诊断临界值，减少了患病人群，使L-T4的过度治疗情况得到显著改善。墨尔本公立医院达成的共识建议，无论甲状腺自身抗体状态如何，当TSH＞4.0 mIU/L时（取代之前推荐的＞2.5 mIU/L）都应开始治疗[30]。同样，Rotondi等[31]也建议对 TPO-Ab 阴性、TSH 为 4.0～10.0 mIU/L的SCH妊娠妇女进行L-T4治疗。

尽管有许多研究和指南推荐对TPO-Ab阴性、TSH＞4.0 mIU/L的妊娠妇女进行L-T4治疗，但仍需考虑L-T4治疗的并发症问题。Velasco等[32]强调应注意SCH过度诊断和L-T4过度治疗带来的风险。Maraka等[33]一项大型回顾性队列研究表明，L-T4治疗TSH为4.0～10 mIU/L的SCH妊娠妇女，会降低发生流产的风险，但早产、GDM、子痫前期的发生风险增加。这提示需要进一步评估L-T4治疗的有效性和安全性。

4 结语

妊娠期患SCH，对妊娠结局和后代的智力发育都会产生不同程度的影响。妊娠期SCH的早期诊断和治疗是否能改善产妇和胎儿的不良妊娠结局仍存在争议，对于L-T4治疗妊娠期TPO-Ab阴性SCH能否改善不良妊娠结局以及疗效如何也缺乏足够的循证医学证据。因此，需要大样本、多中心的前瞻性研究指导临床治疗，为制定指南提供属于我国的循证依据。