风湿免疫疾病患者妊娠期及哺乳期的用药风险评估

蒋萌，狄文

风湿免疫疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征及系统性硬化症等多种全身性自身免疫病。发病机制较为复杂，是遗传、性激素、环境因素、社会、生理、心理等因素相互作用下导致机体免疫功能紊乱，而引起的慢性炎症性疾病。既往曾认为风湿免疫疾病是妊娠禁忌证，但随着现代医学不断进步，加强孕前宣教、孕期管理及合理药物治疗，已逐渐放宽终止妊娠指征。2003年世界卫生组织和联合国儿童基金会联合发布《婴幼儿喂养全球战略》，推崇母乳喂养，不论对母儿健康还是家庭经济都是积极有益的。风湿免疫疾病患者的用药安全既要考虑到疾病本身，同时也要兼顾到孕期母婴安全以及母乳喂养儿发育健康的双重需要。孕3～8周是胎儿器官发生的关键时期，受药物影响导致胎儿发育异常的风险极高。然而胎儿大脑皮层神经元、生殖器官等在8周后仍继续发育。另外在哺乳期间，大多数药物可被动扩散转移到乳汁中，在用药后1～2 h达到峰值[1]。孕期及哺乳期药物治疗对子代发育有无影响仍是妊娠合并风湿免疫疾病值得研究与关注的课题。本文就目前国内外对风湿免疫疾病常用药物在妊娠期及哺乳期的安全性指导做一综述。

1 糖皮质激素

糖皮质激素是许多风湿免疫疾病的一线治疗药物，是最有效的抗炎药物种类之一，其通过抑制中性粒细胞及单核细胞在炎症局部的聚集，降低毛细血管壁通透性，减轻充血与液体外渗，抑制肉芽组织形成等发挥抗炎作用。根据生物半衰期长短可将糖皮质激素分为短效、中效、长效三类，孕期较常使用的泼尼松与甲泼尼龙均属于中效糖皮质激素。由于胎盘产生的11β-去氢酶能将泼尼松（龙）氧化成无活性的11-酮基物，避免药物对胎儿的伤害，因此母体治疗应首选泼尼松（龙）。倍他米松和地塞米松均属于长效糖皮质激素，可以透过胎盘屏障，仅在以治疗胎儿为目的（如促胎肺成熟、预防先天性心脏传导阻滞、狼疮综合征等）时使用。

许多研究显示口服或静脉注射糖皮质激素不会增加致畸风险。一项长达10年的前瞻性研究表明，产前使用低剂量的强的松对后代无影响[2]。研究显示系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者泼尼松使用剂量为10 mg/d时不会增加出生缺陷或胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的发生率，长时间使用剂量≥20 mg/d则可引起新生儿肾上腺功能抑制，增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破等并发症的风险[3]。所以在保证疗效时应尽可能维持药物最低剂量（不超过15 mg/d），并建议每日补充钙1 200 mg和维生素D 400～4 000 U[4]。

糖皮质激素仅少量分泌入乳汁，不属于母乳喂养禁忌。有关泼尼松的试验数据表明，药物通过母乳接触对婴儿的不良影响非常有限。以每日服用20 mg泼尼松为例，母乳喂养的婴儿用药2 h后血清药物浓度约为0.015 mg/kg，相当于2个月龄婴儿（平均体质量5 kg）仅服用泼尼松0.075 mg[5]。甲泼尼龙冲击治疗后2～4 h后乳汁所含药物浓度达峰值。所以当静脉冲击或口服泼尼松剂量超过20 mg/d时，一般建议用药4 h后进行母乳喂养[1,4]。

2 羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）

近几十年抗疟药被广泛用于风湿免疫疾病，主要作用机制是阻止Toll样受体激活，抑制肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1（IL-1）等分泌。SLE 患者使用HCQ可控制疾病活动并减少泼尼松用量，孕期无需停药，否则可能会使疾病加重。因抗干燥综合征A抗体（抗SSA抗体）或抗SSB抗体阳性导致的胎儿先天性完全性心脏传导阻滞也可用HCQ治疗。虽然有新生儿视网膜和听觉毒性的报道，但有学者认为只要使用剂量低于6.5 mg/kg，HCQ并不会增加子代相关风险[6]。而且HCQ能够显著降低SLE妊娠女性早产及FGR的发生率，从而改善新生儿结局[7]。

目前大多数专家认为服用HCQ可以进行母乳喂养。Peng等[8]对接受HCQ治疗妇女的子代进行至少1年的随访，检测给药后不同时间婴儿体内的HCQ剂量范围为0.1～0.2 mg/kg，仅相当于母体药物剂量的1.9%～3.2%，说明母乳中HCQ的浓度非常低，治疗期间进行母乳喂养可能安全。尚未发现HCQ服用剂量为200～400 mg/d时，其母乳喂养的婴幼儿在1岁以内视力或听力缺陷的证据[9]。

3 非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammtory drugs，NSAIDs）

NSAIDs是治疗风湿免疫疾病的传统药，具有镇痛、抗炎、解热作用，有效缓解疾病症状。其作用机制是通过抑制细胞分泌环氧化酶（cyclooxygenase，COX）减少前列腺素合成，达到抗炎效果。根据对COX-1及COX-2选择性不同，NSAIDs可分为：①COX-1特异性抑制剂（阿司匹林）；②COX-2特异性抑制剂（罗非昔布、塞来昔布）；③COX非特异性抑制剂（布洛芬、萘普生）；④COX-2选择性抑制剂（萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康）。

阿司匹林为风湿免疫疾病患者孕期较常使用的NSAIDs类药物，因其改善子宫血供、预防血栓的作用，可有效减少流产、胎盘微血栓形成导致的不良妊娠结局[10-11]。孕期服用阿司匹林的时间越早，子代罹患高血压的风险越低，提示孕期服用阿司匹林可能对子代血压长期有益[12]。有研究表明COX-2选择性抑制剂如塞来昔布，可能会影响胎儿肾脏发育，增加致畸风险，因此孕期应避免使用[4]。因孕晚期使用NSAIDs类药物可能增加胎儿肾损伤、羊水过少、动脉导管收缩（新生儿持续性肺动脉高压）、坏死性小肠结肠炎和颅内出血等风险，有学者建议该时期应尽量避免使用。据报道，母乳和婴儿血清水杨酸相对浓度分别为0.4%和0.45%[1]，说明婴儿通过母乳接触的阿司匹林剂量有限，且其他类型COX-1和COX-2抑制剂的安全性优于阿司匹林，大多数NSAIDs被批准用于哺乳期[13]。

4 免疫抑制剂

4.1 甲氨喋呤（methotrexate，MTX） MTX为叶酸拮抗剂，可以引起流产、胎儿畸形以及影响生育力，属于妊娠及哺乳期禁用药物。肌内注射途径其血浆半衰期约1 h，口服途径为4.5 h，但因其广泛分布在组织中并可以在肝组织中持续存在，大部分临床医师建议至少停用3个月再受孕，停药后需持续补充叶酸。若病情严重，建议至少缓解1年再考虑妊娠[14]。虽然母乳中MTX水平低，但药物可能在新生儿体内累积，在无更多数据研究证实MTX安全性前不建议母乳喂养。

4.2 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX是一种具有强大免疫抑制作用的烷化抗肿瘤药物，用于狼疮肾炎、中枢神经系统相关的风湿免疫疾病。生殖方面的不良反应包括卵巢功能衰竭和不孕不育，孕期使用容易引起流产、小头畸形、颅缝早闭、肢体缺陷和口唇腭裂等[4]。计划妊娠前需停药12个月以上。乳汁中的CTX浓度在用药后4 h到达峰值，并在24 h内逐渐下降，直至第4天婴儿体内相对剂量约为0.9%[15]。CTX分泌入乳汁的含量虽然非常有限，但可能导致婴儿中性粒细胞和血小板减少，哺乳期应避免使用此药。

4.3 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） AZA是一种嘌呤类似物，能干扰嘌呤代谢的各环节，几乎作用于所有免疫细胞，干扰DNA及RNA前体的合成并快速分裂细胞。大多数研究中心认为病情活动时或泼尼松使用剂量大于20 mg/d、使用1个月以上仍无法控制病情时应选用AZA。尤其当患者出现肾脏损害表现或血小板减少时，排除子痫前期及HELLP综合征后，可在使用激素的基础上加用AZA。胎儿肝脏因缺乏肌苷酸焦磷酸化酶，无法将硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤转化成活性代谢物，从而可保护胎儿免于致畸。Alami等[16]研究报道在妊娠早期AZA暴露与出生缺陷风险无关，其早产率与普通人群比较差异无统计学意义，且与AZA暴露时长无关。虽然孕期使用AZA可能增加FGR、新生儿白细胞/淋巴细胞减少症等的发生率，但Temprano等[17]对患者后代的随访发现，这些儿童长到青春期仍发育正常。一般建议孕妇用量不应超过2 mg/（kg·d）。AZA分泌入母乳的含量极少，不足母体血清浓度的1%[18]，目前尚未发现对婴幼儿不良影响的相关报道。

4.4 来氟米特（leflunomide，LEF） LEF别名爱若华，是二氢乳酸脱氢酶的竞争性抑制剂，可影响DNA合成，抑制淋巴细胞的增殖和活化引起的免疫反应。动物实验发现其胚胎毒性，可导致FGR和颅面骨骼畸形。虽然LEF的半衰期约为14～15 d，但其代谢产物可广泛分布在肝脏、肠道，清除时间长达2年，因此计划妊娠前至少停用相应时间。若患者意外妊娠，一经确认应立即停药并使用考来烯胺洗脱治疗，直至血清药物浓度低于0.02 mg/mL[19]。但是也有少数研究认为LEF对胎儿发育无明显影响[20-21]。目前尚无LEF母乳喂养的相关研究，无法明确其在哺乳期的安全性。

4.5 环孢素A（cyclosporin A，CsA） CsA可直接抑制细胞介导的免疫反应，抑制辅助性T淋巴细胞，从而影响IL-2和γ干扰素的产生以及DNA转录表达，间接抑制B细胞，减少抗体生成；通过调整Th1/Th2平衡，改善风湿疾病患者的妊娠结局。CsA虽能穿越胎盘屏障，但使用CsA治疗孕妇的活产率、胎儿致畸率与普通人群比较差异无统计学意义[22]。有关CsA哺乳期安全性的研究很少，但尚未发现不良报道。

4.6 吗替麦考酚（mycophenolic acid，MPA） 其主要作用机制为抑制肌苷单磷酸脱氢酶，影响嘌呤合成，从而阻止B细胞和T细胞增殖。有研究发现孕早期若使用MPA可导致高达45%的自然流产率及严重的胎儿出生缺陷，包括小耳畸形、耳道闭锁、口面畸形、微管病变、高血压、四肢畸形、肾脏和神经系统发育异常等。所以至少应在受孕前6周停药，选择硫唑嘌呤或他克莫司进行替代治疗[23]，哺乳期需避免使用。

4.7 他克莫司 该药属于钙调蛋白抑制剂，相对于其他免疫抑制药物，其临床功效主要为有效减少蛋白尿，改善患者长期预后。尚无胎儿致畸的报道。他克莫司在乳汁中的水平低于母体血清药物浓度的0.5%，几乎可忽略不计，治疗期间仍可继续母乳喂养。

5 柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的化合物，为二氢叶酸还原酶抑制剂，是免疫性肠病的首选。研究认为服用剂量不超过2 g/d的孕妇无需停药[4]。因柳氮磺胺吡啶是还原叶酸载体抑制剂，所以患者在孕前及整个孕期必须补充叶酸。除1例产前药物暴露导致胎儿严重贫血、腹水、心脏肥大的不良事件报道外[24]，目前尚无更多文献证明柳氮磺胺吡啶增加严重胎儿畸形、围生儿死亡等风险。柳氮磺吡啶分泌入乳汁的含量微乎其微，不过美国儿科学会认为柳氮磺吡啶可能引起婴儿腹泻，哺乳期需谨慎用药[17]。

6 单克隆抗体药物

单克隆抗体药物因具有较高靶向性、不良反应较少的独特优势，被广泛用于抗肿瘤及自身免疫系统缺陷治疗。常见药物包括利妥昔单抗、阿达木单抗和依那西普等。目前大多数学者建议在预产期前8～10周停药，以降低新生儿免疫抑制的风险。贯穿整个孕期的用药安全性还缺乏大量研究证明。孕期使用贝利木单抗可导致母体、胎儿及新生儿体内B细胞减少，Bitter等[25]建议孕前4个月停用。由于单抗类药物分泌入乳汁含量极低，在母乳喂养的婴儿血清中几乎检测不到[26]，可能与蛋白制剂被新生儿胃酸消化分解有关，因此可以考虑于哺乳期使用。

7 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

风湿免疫疾病因内皮损伤、内皮细胞功能障碍，一氧化氮和前列环素合成、释放减少，血管收缩物质的合成、释放增加，孕期容易引起胎盘血流受阻、子痫前期、血栓形成等，临床上推荐抗凝治疗预防此类不良事件发生。除了阿司匹林外，LMWH也是孕期抗凝治疗的首选，尤其是抗磷脂抗体阳性、具有复发性流产史或死胎史的患者，建议预防性低剂量阿司匹林和LMWH联合治疗，可有效降低不良结局发生率[27]。即便产后继续注射LMWH，乳汁中与血清中药物浓度比＜0.025～0.224，极少发生因母乳接触而导致的婴儿药物不良反应[28]。

8 免疫球蛋白

免疫球蛋白的治疗作用体现在中和致病性自身抗体、抑制补体结合、调节和阻断Fc受体、干扰和下调T细胞功能等方面。静脉注射免疫球蛋白可使患者被动接受高效价外源性抗体，获得被动保护免疫力，短期内即可迅速起效。临床上不仅用于免疫性血小板减少性紫癜，还用于减少抗SSA/SSB抗体向胎儿体内转移，从而降低先天性心脏传导阻滞风险。孕期及哺乳期均可使用[11,19]。

9 中医药

近年来，中医药治疗风湿免疫疾病也逐渐受到人们的重视。常用的包括青风藤、雷公藤、白芍、防风、秦艽等，通过多靶点作用减缓疾病进展、抑制炎症。然而目前缺乏妊娠期及哺乳期用药的相关文献，其安全性还有待考证。

10 结语

众所周知，胎盘除了完成母胎之间的营养交换外，还能保证胎儿免受包括药物在内的有害物质伤害。一般来说，血浆药物浓度过高，药物本身电离不足、分子质量小、高蛋白结合力和高脂溶性等都是促进转移入胎盘或乳汁的关键。半衰期长的药物容易在血浆及母乳中累积，口服生物利用度高的药物更易被婴儿吸收。新生儿相对剂量（the relative infant dose，RID）＜10%时被认为不太可能影响婴儿健康[29]。除此之外，子代本身及母体疾病也是决定药物能否产生不良影响及程度高低的因素，比如早产儿或患有潜在慢性病的婴儿因药物所致的不良反应较足月儿或健康婴儿严重。若婴儿缺少某些药物代谢酶或代谢途径发育不成熟，母乳喂养也会增加药物的累积效应。为避免不良事件发生，应考虑药物血浆清除时间（通常是其半衰期的5倍）并预防性撤药。如果服用禁忌药物时意外妊娠而孕期未发现胎儿异常，也并非必须进行羊膜穿刺术或绒毛取样。

据目前研究资料统计，除了MTX、MPA、LEF和CTX属于妊娠和哺乳禁忌药物，风湿免疫疾病的药物治疗大多可用于孕妇及母乳喂养患者，但今后仍需大样本随访研究来证实药物对子代的远期安全性。风湿免疫疾病不是哺乳禁忌证，即便药物能够分泌入母乳，其浓度也未必影响婴儿健康安全。为了病情稳定，孕前、妊娠期及哺乳期应首选对母胎安全性较高的治疗方案。