前哨淋巴结绘图在早期子宫内膜癌中的应用进展

翟莉蓉，谢洪影，张曦文，刘子玮，张丽颖，崔满华

子宫内膜癌是一种常见的女性生殖道恶性肿瘤，发病率逐年上升。其于1962年开始实行Ⅰ～Ⅳ分期系统，1988年国际妇产科联盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期由临床分期向手术病理分期转变，并于2009年再次修订。手术是其主要治疗方法，基本术式包括全子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结切除术（lymphadenectomy，LAD）+/－腹主动脉旁淋巴结切除术（paraaorticlymphadenectomy，PALAD）。LAD是子宫内膜癌全面分期手术的重要组成：淋巴结信息提供重要预后线索，淋巴结转移者预后不良[1]；淋巴结可能是子宫内膜癌宫外转移第一站，LAD消除潜在转移病灶。但是否所有子宫内膜癌患者均需行LAD尚存争议。2项大型随机对照研究均发现LAD并未改善子宫内膜癌患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）[1-2]。最近一项多中心研究同样显示LAD并未改善中风险子宫内膜癌患者的生存预后，但LAD显著增加术中及术后并发症（如淋巴水肿、淋巴囊肿、肠梗阻、下肢深静脉血栓等）发生风险，影响患者生存质量[3]。

现在常用的做法是根据“梅奥标准”行选择性淋巴结切除术（selective lymphadenectomy，SLAD），即低风险患者（同时符合①高中分化，G1或G2；②肌层浸润＜1/2；③肿瘤直径＜2 cm）不行LAD，而高风险患者（不符合上述任意一条）行LAD。研究证明该标准预测淋巴结转移的敏感度90%，但特异度仅36%[4]，且该标准依赖术中冰冻病理，与术后病理符合度较低[5]。因此，前哨淋巴结绘图（sentinel lymph node mapping，SLNM） 或活检 （biopsy） 为 LAD 或SLAD提供了一种替代方案，通过切除少量高质量淋巴结，提供足够的信息指导分期及辅助治疗，同时最大程度减少手术损伤而不影响患者预后。本综述旨在系统阐述SLNM在早期子宫内膜癌中的应用进展，为临床淋巴结切除决策提供思路。

1 前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）的相关概念及由来

SLN是指首先收纳某器官、区域组织淋巴液的一个或数个淋巴结或原发恶性肿瘤通过区域淋巴引流路径发生淋巴转移时所经过的第一站淋巴结，可以反映整个引流区域淋巴结的受累情况。如果恶性肿瘤发生淋巴结转移，理论上SLN最先受累。若SLN术中病理阴性，可不行LAD，减少手术损伤和术后并发症；若SLN术中病理阳性，术中可直接行LAD；若SLN术后病理阳性，可行辅助治疗，也可行二次手术。

SLN于1960年由Gould等首次在腮腺癌中发现并定义，1977年Cabanas等在阴茎癌中首次应用，随后SLNM逐渐成为乳腺癌、皮肤黑色素瘤的常规步骤，在妇科肿瘤如外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌中均有应用，1966年Burke等在子宫内膜癌患者中首次应用SLNM，近十年SLN在子宫内膜癌中的研究成为热点。通过切除少量高质量淋巴结，SLNM可能与LAD具有同样的诊断优势而最大程度地减少手术损伤。

理想的SLNM应具有较高的检出率、敏感度与阴性预测值（negative predictive value，NPV），同时假阴性率较低。检出率是指检出至少1枚SLN的患者数占总检测患者数的比例。双侧检出率指每侧盆腔都至少检出1枚SLN的患者数占总检测患者数的比例。敏感度是SLN阳性患者数占总转移患者数的比例。NPV是指SLN阴性患者中证实无其他淋巴结转移的患者数占所有SLN阴性患者数的比例。假阴性率是指SLN阴性但非SLN淋巴结转移的患者数占总转移患者数的比例。

2 SLN的检测方法及影响因素

目前SLN的示踪剂包括蓝色染料、放射性核素、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）和纳米碳。蓝色染料如亚甲蓝等可通过淋巴引流到达瘤周淋巴管和淋巴结，方法简便，但染料易渗，有过敏风险。放射性示踪剂如放射性锝（99mTc），可经淋巴引流到达瘤周淋巴结，于SLN内高度浓聚发射γ射线，术中利用γ探测器和单光子发射计算机断层成像术（SPECT-CT）行淋巴显像。99mTc信号可穿透深部组织，但需相应检测设备，使用不便且存在放射性污染可能。ICG是一种近红外荧光染料，使引流淋巴管和淋巴结在近红外光（700～900 nm）下激发出荧光，具有最高的总检出率及双侧检出率，是目前国内外研究和指南中最为推荐的示踪剂，尤其适用于肥胖患者[6]，不良反应发生率极低，但依赖专用成像设备。纳米碳混悬液由纳米级碳颗粒制备，直径约150 μm，通过巨噬细胞吞噬进入淋巴系统[7]，具有独特的淋巴系统趋向性，弥散速度快，持久显色，可吸附抗癌药物，尚未见其不良反应报道，示踪率极高。

SLN示踪剂的注射途径包括宫颈注射和宫体注射，宫颈注射是最常用、简便的注射途径。解剖学证实宫颈浅层（深度 1～3 mm）及深层（深度 1～2 cm）注射可完整显示宫旁及宫体淋巴引流，深层注射可到达腹主动脉旁淋巴结。盆腔SLN检出率较高，基本达80%以上，但是腹主动脉旁SLN检出率较低。注射方法主要于宫颈 3、9点或 3、6、9、12点浅层及深层注射。宫体注射包括子宫内膜下瘤周注射（宫腔镜或阴道超声引导）、子宫浆膜下或肌层注射。宫腔镜可直视肿瘤，理论上最真实反映肿瘤转移途径。总检出率为73%～100%，腹主动脉旁SLN检出率为13%～56%。但该技术复杂、不适用于病灶较大的肿瘤，并可能导致肿瘤播散。浆膜下注射相对容易，检出率约为73%～95%，但其难以显示宫旁淋巴引流，且早期癌灶较少浸润浆膜层，子宫合并肌瘤时可能影响注射。

影响检出的因素包括术者经验、示踪剂、注射位置、患者基本状况及病理诊断技术等。研究显示，术者注射经验大于30例时可有效提高SLN检出率[8]。ICG具有最高的总检出率及双侧检出率[9]，宫颈注射相比宫体注射具有较高的总检出率和双侧检出率[10]，多示踪剂的联合使用及多部位的联合注射可有效提高检出率[11]。年龄、肥胖、盆腔粘连及肿瘤等导致淋巴脉管堵塞等均会影响SLN检出率。超分期病理技术的应用可降低假阴性率。

3 SLN在子宫内膜癌诊治中的应用

3.1 SLN在早期子宫内膜癌患者中的诊治价值及应用现状 前瞻性及回顾性研究均显示，SLNM在早期子宫内膜癌，尤其是低风险患者（非高危组织类型、无深肌层浸润等）中的应用可能是安全有效的，具有较满意的检出率、敏感度及假阴性率。SENTIENDO多中心研究对125例早期子宫内膜癌患者行SLNM+LAD，总检出率为88.8%，敏感度、NPV及假阴性率分别为84%、97%和2.4%[12]。为提高敏感度，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）提出仅单侧盆腔显影时，对侧盆腔行LAD，并切除一切可疑淋巴结，术后对SLN行超分期病理检查，这也是美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提出的SLN规则（SLN algorithm）。Barlin等[13]回顾性应用该规则于498例患者后假阴性率从14.9%降至1.9%，敏感度从85.1%升至98.1%。FIRES多中心研究纳入385例早期子宫内膜癌患者，SLN总检出率及双侧检出率分别为86%及52%，敏感度、NPV、假阴性率分别是97.2%、99.6%及2.8%[14]。BodurthaSmith等[10]的Meta分析纳入55项研究4915例早期子宫内膜癌患者，总检出率、双侧检出率及腹主动脉旁SLN检出率分别为81%、50%及17%，总敏感度及总NPV分别为96%和99.7%，ICG和宫颈注射可提高检出率。How等[15]Meta分析纳入48项研究5348例早期子宫内膜癌患者，结果显示总检出率、双侧检出率及腹主动脉旁SLN检出率分别为87%、61%及6%，且在高级别组织类型中SLNM与LAD的诊断价值相似。综上，SLN的检出率为80%～100%，敏感度为86%～100%，假阴性率为0～15%。

仅行SLNM是否影响患者的远期预后一直备受学者关注。多个临床研究表明，与LAD相比，SLNM可能并不影响生存结局，但尚缺乏前瞻性随机对照研究等高质量证据支持。研究发现即使SLNM只切除少量淋巴结，其转移病灶的检出率仍高于常规LAD，一是超分期病理可检出小体积转移病灶（low volume metastatic disease，LVMD），二是 SLNM 可检出非常规清扫部位淋巴结（如骶前、深髂内、宫旁等[14]）。这对于明确分期，指导辅助治疗，改善预后具有重要意义。

Zahl Eriksson等[16]研究纳入1 135例早期子宫内膜癌患者发现，SLNM组较SLAD组阳性盆腔淋巴结检出率提高（5.1%vs.2.6%，P=0.03），而其中位盆腔淋巴结切除数分别为 6（3～11）和 34（26～45）（P＜0.001），SLNM组辅助治疗率高于SLAD组（27.1%vs.10.8%，P＜0.001），2组 3年 PFS和 OS差异无统计学意义。Buda等[17]同样发现SLNM相比SLAD阳性盆腔淋巴结检出率提高（16.7%vs.7.3%，P=0.002），3年PFS和OS差异无统计学意义。另外，SLNM可能因切除与转移最相关的淋巴结而降低局部复发风险。How等[18]研究发现SLNM+LAD组盆壁复发率低于LAD组（30.8%vs.71.4%）。Bogani等[19]Meta分析显示SLNM与LAD的复发率没有差异。此外，研究显示SLNM可缩短手术时间、减少术后并发症、改善患者生存质量[20]。Polan等[21]研究显示，与LAD组相比，SLNM组手术时间缩短（P＜0.001），围手术期并发症发生率降低（P=0.03），二次住院率降低（P＜0.001）。Geppert等[22]报道，与 LAD 相比，SLNM发生下肢淋巴水肿的风险降低（18.1%vs.1.3%，P=0.000 3）。Stewart等[23]研究纳入 203 例Ⅰ期子宫内膜癌患者，发现SLN组与LAD组术中及术后并发症发生率、出血量差异无统计学意义，而SLN组手术时间明显缩短。Cabrera等[24]对早期子宫内膜癌患者的前瞻性研究发现，SLNM、SLNM+LAD及LAD 3组的PFS与OS间差异无统计学意义，且低风险和高风险组织类型的生存预后相似。

目前 FIGO、欧洲肿瘤医学协会（European Society for Medical Oncology，ESMO） 及 NCCN 对SLNM的作用做出肯定。2020年第1版NCCN子宫内膜癌指南指出SLNM配合超分期病理相比LAD可能提高淋巴结转移灶的检出率且假阴性率较低，SLNM可考虑应用于影像学或术中探查未发现宫外转移的、病灶局限于子宫内的早期子宫内膜癌患者，同时也指出SLNM在高危组织类型（浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤）中的应用可能，但尚缺乏随机对照临床研究证实。操作中应严格遵循SLN规则，包括术中全面评估盆腹腔状态，切除所有SLN及可疑淋巴结，绘图失败时加行该侧盆腔LAD，SLN行超分期病理等。此外，SLN的术中冰冻病理并不常规推荐，其敏感度较低，价格昂贵，可能遗漏LVMD[25]，而超分期病理基本只能术后实现。但Tanner等[26]认为低风险子宫内膜癌患者绘图失败时加行冰冻病理可减少LAD需要，LAD率从18.6%降低至7.1%，减少术后并发症，但对于高危患者绘图失败时建议直接行LAD，故NCCN指南提出绘图失败时可考虑行冰冻病理指导治疗。

3.2 SLN在早期高风险子宫内膜癌中的诊治价值及应用现状 SLNM在早期低风险子宫内膜癌患者中应用的安全性及有效性基本得到肯定，而早期高风险子宫内膜癌（高危组织类型如G3子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤等，深肌层浸润及宫颈受累）中近80%并未发生淋巴结转移，SLNM能否应用于早期高风险患者，提供同等淋巴结信息指导辅助治疗而最大程度减少LAD及手术损伤逐渐成为研究热点。近年研究表明，SLNM应用于早期高风险子宫内膜癌可能同样安全有效，SLN检出率为70%～100%，双侧检出率为56%～95%，敏感度为80%～100%，假阴性率为0～20%，应用SLN规则可有效提高敏感度，降低假阴性率[27-29]。美国Soliman等[30]研究纳入123例高风险子宫内膜癌患者，SLN检出率为89%，敏感度及假阴性率分别为95%及4.3%。西班牙Baiocchi等[31]研究纳入236例高风险患者，SLNM组SLN的敏感度、NPV、假阴性率分别是90%、95.7%和4.3%，且SLNM组阳性淋巴结检出率较高（P=0.02）。加拿大Touhami等[28]研究纳入128例高风险患者，SLN的敏感度和NPV分别为95.8%和98.2%。国内天津医科大学Wang等[29]也分享其经验，在98例高风险患者中，SLN检出率为86.7%，假阴性率、NPV及敏感度分别为11.8%、97.3%和88.2%。Persson等[27]纳入257例FIGOⅠ～Ⅱ期高风险子宫内膜癌患者，SLN-ICG的敏感度和NPV分别是98%和99.5%。最近Angeles等[32]在早期中高风险子宫内膜癌患者中行阴道超声引导下子宫内膜下瘤周注射放射性核素，SLN检出率仅为70.7%。

此外，近期临床研究显示SLNM可能并不损害早期高风险子宫内膜癌患者的生存预后。MSKCC回顾性分析136例子宫癌肉瘤患者，SLNM组和LAD组的阳性淋巴结检出率（P=0.2）及PFS（P=0.7）差异均无统计学意义[33]。随后，在对248例子宫浆液性癌患者的回顾性分析表明，SLNM组和LAD组的Ⅲ/Ⅳ期患者SLN检出率、辅助治疗率及2年PFS无差异[34]。不仅如此，MSKCC和梅奥中心的多中心研究纳入176例深肌层浸润患者，SLNM组和LAD组均衡混杂因素后PFS、OS、复发率差异均无统计学意义[35]。Buda等[36-37]发表的意大利多中心研究及欧洲多中心研究同样显示，SLNM组与LAD组的PFS与OS差异均无统计学意义。Basaran等[38]对402例子宫浆液性癌患者进行20年的随访研究发现，仅行SLNM并不影响患者的生存预后，且PALAD并不改善OS。Schlappe等[39]对MSKCC和梅奥中心的研究纳入214例早期浆液性癌或透明细胞癌患者，SLNM组与LAD组的OS及淋巴结相关复发率相似。这些结果提示SLNM在早期高风险子宫内膜癌患者中应用的可能，而随机对照研究也正在进行，以评估SLNM应用于高风险患者的远期生存结局。这种疗效的影响是由于淋巴结信息提供辅助治疗依据还是由于淋巴结切除本身消灭转移病灶尚不明确，理想的临床研究应将患者随机分组行SLNM或LAD，根据分期结果行标准辅助治疗，在进一步的临床证据出来前，加行LAD是可接受的选择。

4 目前存在的问题

4.1 超分期病理 超分期病理是对SLN行连续超薄切片及免疫组织化学染色实现LVMD检测的病理技术[10]。LVMD 包括微转移（micrometastasis，MM，病灶最大直径为0.2～2 mm）和孤立肿瘤细胞（isolated tumor cells，ITCs，病灶最大直径小于 0.2 mm）。LVMD发生率约为3.8%～19.7%，而SLN中发现的LVMD约占总淋巴结转移灶的一半[40]，与高危组织类型、淋巴脉管浸润及肌层浸润等有关。目前LVMD预后意义不明，是否指导辅助治疗尚存争议。Todo等[41]认为LVMD是盆腔外复发的独立危险因素。Plante等[42]发现ITCs与淋巴结阴性者及MM者预后类似。Bogani等[40]认为MM者应行术后辅助治疗，而ITCs者是否行辅助治疗取决于子宫因素。Goebel等[43]发现未接受辅助治疗的ITCs患者无一例复发，认为ITCs可能并不增加复发风险。最近Mueller等[44]发现无肌层浸润的低级别子宫内膜癌LVMD发生率很低，而无肌层浸润的浆液性癌LVMD发生率达10%，故建议对于早期低级别子宫内膜癌患者可以不用行超分期病理。

4.2 PALAD 子宫内膜癌淋巴结转移具有多途径性和跳跃性，子宫内膜癌宫体病灶可通过骨盆漏斗韧带直接转移至腹主动脉旁淋巴结，SLN可能漏检腹主动脉旁淋巴结转移，尤其是盆腔淋巴结阴性而腹主动脉旁淋巴结阳性，即孤立腹主动脉旁淋巴结转移而备受争议。孤立腹主动脉旁淋巴结转移少见，文献报道发生率为0.5%～3.8%[45]。另外约50%盆腔淋巴结阳性者同时伴有腹主动脉旁淋巴结转移[46]，而宫颈注射盆腔SLN检出率较高，盆腔阳性淋巴结检出率甚至优于传统LAD，腹主动脉旁阳性淋巴结检出率与传统LAD类似[16-17]，通过辅助治疗理论上可消灭潜在病灶[5]。另外，也有学者通过宫颈联合宫体注射提高腹主动脉旁SLN的检出率。目前PALAD手术难度及风险较高，对其是否改善生存预后现仍存争议。SPEAL研究发现中高危子宫内膜癌患者加行PALAD 有更好的生存预后（HR=0.53，P=0.000 9）[47]。但Barlin等[48]及Basaran等[38]的研究显示，PALAD并不改善高风险子宫内膜癌患者的生存预后。

综上所述，大量研究显示SLNM可能是一项安全有效的早期子宫内膜癌淋巴结评估手段，可提供足够准确的淋巴结信息指导辅助治疗，同时最大程度减少手术损伤。但目前国内SLNM在子宫内膜癌中的应用仍缺乏经验，其检测试剂及仪器较贵，术者缺乏操作经验等。另外如何进一步提高SLNM的敏感度、降低假阴性率，如何解读LVMD、提高腹主动脉旁SLN检出率、选择合适适应证和规范操作指南等都是亟需解决的问题。